Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком мочевого пузыря

Первичная: изолированная CIS без предшествующих или имеющихся папиллярных опухолей, без предшествующей CIS;

Вторичная: CIS выявлена при наблюдении за больным с первичной папиллярной опухолью.

Конкурентная: СIS, присутствующая одновременно с другой опухолью МП.

Рецидивная: рецидивная CIS после успешной внутрипузырной терапии предшествующей CIS.

Опухоли Т_а, Т₁ и Tis (CIS), которые могут быть удалены радикально с помощью трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУР) и которые ранее назывались поверхностными, предложено называть мышечнонеинвазивным РМП (МНИРМП), а все остальные (Т2-Т4) – мышечноинвазивным РМП (МИРМП).

Клиническая картина болезни – гематурия разной интенсивности и продолжительности. По мере роста опухоли начинают появляться и другие симптомы болезни. Больные жалуются на дизурию, которая может быть первым и единственным проявлением заболевания. Появление дизурии может быть связано с присоединением инфекции, хронической задержкой мочи. Появляются боли над лоном. Первоначально они связаны с актом мочеиспускания, а в последующем становятся постоянными. Присоединяются боли в промежности, в области крестца. Уменьшается емкость мочевого пузыря. Мочеиспускание становится более частым и болезненным, а гематурия – более интенсивной и продолжи- тельной. Появляется анемия. При расположении опухоли в области устьев мочеточников рост новообразования может привести к нарушению оттока мочи из верхних мочевых путей и развитию уретерогидронефроза. В таких случаях пациенты могут предъявлять жалобы на боль в подреберье и поясничной области. Может развиться почечная недостаточность.

Лечение папиллярного МНИРМП начинается с трансуретральной резекции мочевого пузыря у всех больных (ТУР МП). Кроме лечебного предназначения, ТУР МП является стадирующей операцией. До и после ТУР рекомендуется выполнять бимануальную пальпацию под наркозом. Во время операции осматривают всю уретру и мочевой пузырь, берут биопсию измененных участков слизистой, при показаниях – биопсию из простатической уретры. Во время ТУР удаляется опухоль мочевого пузыря. При небольших (< 1 см) новообразованиях предпочтение отдается удалению опухоли единым блоком с подлежащими тканями с захватом мышечного слоя. При опухоли бόльших размеров отдельно удаляется экзофитная часть новообразования, затем основание опухоли с мышечным слоем; из визуально не измененной глубже лежащей мышцы производится холодная или петлевая биопсия; кроме того должна быть удалена слизистая на расстоянии 1,5-2 см от основания опухоли для исследования на предмет сопутствующего CIS и произведена биопсия всех участков измененной слизистой. При возможности выполняется ТУР с флюоресцентным контролем. Полученный материал в разных контейнерах отправляется на гистологическое исследование.

Морфологическое заключение должно отражать локализацию опухоли, указывать гистологическое строение опухоли, степень злокачественности, глубину инвазии, присутствие CIS, обязательно указать наличие мышечного слоя детрузора. Кроме того, следует отмечать такие прогностические факторы, как лимфоваскулярная инвазия.

Выполнение повторной ТУР мочевого пузыря (second look) показано в следующих случаях:

а) если опухоль удалена не полностью;

б) если при гистологическом исследовании не обнаружен мышечный слой детрузора (за исключением опухолей TaG₁ и первичной CIS);

в) при всех опухолях Т₁;

г) при всех опухолях G₃, исключая первичную CIS.

Повторная ТУР выполняется через 2-6 недель после первичной операции. Выполнение повторной ТУР и удаление остаточных опухолей приводит к изменению стадии (Т) в сторону увеличения у 20% больных, отмечается уменьшение частоты рецидивов заболевания.

После выполнения ТУР всем больным проводится однократная ранняя (в течение 6 ч) инстилляция химиопрепарата (химиопрепарат – по выбору врача) в мочевой пузырь, так как было показано, что при этом уменьшается частота рецидивов. Дальнейшее лечение после ТУР МП и однократной инстилляции химипрепарата зависит от результатов гистологического исследования и группы риска, к которой относится пациент.

Наиболее значимые факторы для МНИРМП, определяющие вероятность рецидива и прогрессии: количество, размер опухолей, частота рецидивов в анамнезе, категория Т, наличие сопутствующего рака in situ (CIS), степень злокачественности опухоли. EORTC разработана система распределения больных на 3 группы риска рецидива и прогрессии: низкого, высокого и промежуточного. В ее основе лежит метаанализ результатов лечения 2596 больных раком мочевого пузыря Та-Т1, включенных в 7 рандомизированных исследований EORTC. Каждому из перечисленных выше факторов риска присвоен балл, соответственно степени его влияния на развитие рецидива или прогрессии (таблица 1).

Суммой баллов определяется группа риска. Согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации, выделяют 3 группы риска, в которых значимо различаются частоты рецидивов и прогрессии в мышечно-инвазивный рак (табл. 2):

ГРУППА ПРОМЕЖУТОЧНОГО РИСКА – ВСЕ ОСТАЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОПУХОЛЕЙ, НЕ ОТНОСЯЩИЕСЯ К ГРУППАМ ВЫСОКОГО И НИЗКОГО РИСКОВ.

К группе крайне высокого риска относятся опухоли T₁G₃ в сочетании с конкурирующей CIS; множественные и/или большие опухоли T₁G₃ и/или рецидивные T₁G₃; T₁G₃ с CIS в простатическом отделе уретры; микропапиллярный вариант уротелиальной карциномы, лимфоваскулярноая инвазия. При этих опухолях рекомендуется радикальная цистэктомия.

Лечение после ТУР мочевого пузыря и ранней однократной инстилляции химиопрепарата:

В группе низкого риска: дальнейшее лечение может не проводиться, поскольку вероятность рецидива и прогрессии незначительна.

В группе высокого риска: адъювантная внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ (в полной дозе) с поддерживающей терапией в течение 1-3 лет. При высочайшем риске прогрессии опухоли или неэффективности БЦЖ-терапии показана цистэктомия.

В группе промежуточного риска: адъювантная внутрипузырная химиотерапия (препарат выбирается врачом) продолжительностью не более 1 года или адъювантная внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ (в полной дозе) с поддерживающей терапией 1 год.

Наиболее эффективны при поверхностном раке мочевого пузыря митомицин С, эпирубицин (фармарубицин), доксорубицин. Индукционный курс химиотерапии состоит из 6-8 еженедельных внутрипузырных инстилляций. Разовая доза препарата обычно составляет 40 мг для митомицина С, 50 мг для доксорубицина, 60-70 мг для эпирубицина. После проведения индукционного курса рекомендуется проведение поддерживающего лечения в тех же дозах, не превышающего по продолжительности 1 года. Оптимальная схема поддерживающей химиотерапии не выработана. Отмечается высокая эффективность внутрипузырного применения митомицина на фоне локальной гипертермии. Основным проявлением местной токсичности является развитие лекарственного цистита. При применении митомицина С возможны аллергические реакции.

Анализ опубликованных данных показал, что при применении адъювантной внутрипузырной ХТ достигается снижение частоты рецидивов по сравнению с ТУР МП без адъювантного лечения. Не выявлено достоверных различий в частоте прогрессии опухоли, и в отдаленных результатах лечения больных, получавших профилактическое лечение, и подвергнутых только ТУР.

Проводится изучение новых химиопрепаратов. Во многих исследованиях показана высокая эффективность гемцитабина при внутрипузырном применении, в том числе в качестве химиотерапии второй линии при неэффективности БЦЖ- терапии.

Внутрипузырная БЦЖ-терапия при МНИРМП

Механизм противоопухолевого эффекта БЦЖ является иммунным. В ряде рандомизированных клинических исследований и метаанализов показано, что вакцина БЦЖ является наиболее эффективным препаратом для профилактики рецидивов МНИРМП после ТУР. Кроме того в ряде исследований показано, что применение после индукционного курса поддерживающей БЦЖ-терапии позволяет уменьшить частоту прогрессии заболевания. Однако, мнения разных авторов о влиянии БЦЖ-терапии на прогрессию противоречивы.

Индукционный курс состоит из 6 еженедельных внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ в 50 мл физиологического раствора. Экспозиция в мочевом пузыре 2 часа. Разовая «стандартная» доза зависит от применяемого субштамма БЦЖ. Например для Connaught это 81 мг, для RIVM – 2×10⁸ КОЕ, для Имурон – 100 мг. В ряде исследований показано, что трехкратно уменьшенная доза столь же эффективна, как и стандартная, однако, по мнению некоторых авторов при опухолях высокого риска стандартная доза более эффективна. Схема поддерживающей терапии не определена, лечение проводят от 1 до 3 лет.

Побочные проявления БЦЖ–терапии более выражены, чем при применении внутрипузырной ХТ. Они подразделяются на местные и системные. К местным токсическим эффектам относятся дизурия от малой степени выраженности до тяжелого цистита, макрогематурия симптоматический гранулезный простатит, эпидидимо-орхит. Системным проявлением побочного действия БЦЖ-терапии является общая слабость, субфебрильная температура, артралгия и артрит, упорная высокая температура (более 38,5° продолжительностью более 48 часов), БЦЖ-сепсис. Побочные проявления легкой степени не требуют специального лечения.

При развитии тяжелых местных или системных осложнений БЦЖ-терапию прерывают или прекращают, делают анализ крови, бактериологический посев мочи, рентгенографию легких. Эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия для лечения возможной бактериальной инфекции, высокие дозы хинолонов и противотуберкулезные препараты. Обязательно добавляют кортикостероиды. При развитии гранулематозного простатита, если неэффективны хинолоны, назначаются изониазид 300 мг в сутки и рифампицин 600 мг в сутки, продолжительность терапии 3 месяца. При БЦЖ-сепсисе лечение проводят изониазидом, рифампицином и этамбутолом 1,2 г ежедневно в течение 6 мес.

Больным с неудачами БЦЖ-терапии рекомендуется цистэктомия. Если больной отказывается или операция не может быть выполнена в связи с сопутствующими заболеваниями, возможно проведение внутрипузырной химиотерапии гемцитабином или митомицином С на фоне локальной гипертермии.

Таким образом, ведущее значение в лечении папиллярного МНИРМП принадлежит ТУР в сочетании с внутрипузырной иммуно– или химиотерапией. При раке in situ методом выбора является внутрипузырная БЦЖ-терапия. Лучевая терапия редко применяется при поверхностном раке мочевого пузыря ввиду низкой эффективности. В тех случаях, когда ТУР и внутрипузырная терапия оказываются неэффективными, выполняется цистэктомия.

Показания к радикальной цистэктомии

Немедленная ЦЭ рекомендуется больным

Наблюдение

На протяжении всей жизни, поскольку рецидивы могут появиться через многие годы.

Первая контрольная цистоскопия – через 3 месяца после ТУР МП. Если при обследовании не выявлен рецидив заболевания, то частота дальнейших обследований зависит от группы риска. В группе высокого и промежуточного риска обследование проводится каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, затем через каждые 6 мес в течение 3-5 годов наблюдения, потом 1 раз в год. В группе низкого риска обследование может проводиться с интервалом 6 мес в первые 2 года, затем 1 раз в год.

Обследование должно включать:

в группе низкого риска – цистоскопию; в группах высокого и промежуточного рисков ― цистоскопию а также цитологическое исследование мочи; ежегодно ― контроль состояния верхних мочевых путей. При нормальной цистоскопической картине и положительном цитологическом исследовании исключают CIS.

Радикальная цистэктомия рекомендована как основной метод лечения при раке мочевого пузыря Т_2–4аN₀M₀. Выполнение отсроченной (более 3 мес) цистэктомии ухудшает отдаленные результаты.

Стандартный объем радикальной цистэктомии у мужчин – удалением единым блоком мочевого пузыря с покрывающей его висцеральной брюшиной и околопузырной клетчаткой, предстательной железы, и семенных пузырьков. При опухолевом поражении уретры ее также следует удалять. При опухолевом поражении простатического отдела уретры, но отсутствии опухолевых клеток по линии резекции она может быть оставлена и использована при ортотопическом замещении мочевого пузыря.

Нервосберегающую цистэктомию следует выполнять больным раком мочевого пузыря, не выходящим за пределы органа, имеющим нормальную потенцию до операции.

У женщин удаляют единым блоком мочевой пузырь с покрывающей его брюшиной и околопузырной клетчаткой, матка с придатками, шейка матки, передняя стенка влагалища и уретра. В тех случаях, когда опухоль располагается вдали от шейки мочевого пузыря и при срочном гистологическом исследовании не находят опухолевых клеток по линии резекции уретры, ее можно не удалять и использовать при ортотопическом замещении мочевого пузыря.

Неотъемлемой частью ЦЭ является двусторонняя тазовая лимфодиссекция. Различают несколько видов тазовой лимфаденэктомии:

«ограниченная» – удаляются лимфатические узлы в обтураторной ямке;

«стандартная» – границы диссекции n. genitofemoralis латерально, внутренние подвздошные сосуды сзади, бифуркация общей подвздошной артерии краниально, v. circumflexa ileum – каудально; «расширенная» – краниальная граница простирается до бифуркации аорты или до нижней брыжеечной артерии. Применение расширенной лимфодиссекции, увеличение количества удаленных лимфатических узлов и метастазов положительно влияет на исход лечения.

Возможно выполнение лапароскопической и робот-ассистированной цистэктомии. Их отличает меньшая травматичность по сравнению с открытой ЦЭ.

Предоперационная лучевая терапия не рекомендуется, так как не улучшает результатов цистэктомии.

Больным с местнораспространенным РМП (T_3-4, N⁺) показано проведение неоадъювантной химиотерапии.

Деривация мочи

Все варианты отведения мочи можно разделить на 2 группы:

1) операции с неконтролируемым выведением мочи (уретерокутанеостомия, уретероилеокутанеостомия (операция Брикера), уретеросигмокутанеостомия)

2) операции, позволяющие эвакуировать мочу по желанию пациента (ортотопическое или гетеротопическое замещение мочевого пузыря). Для формирования резервуаров, накапливающих и удерживающих мочу, используются различные отделы желудочно-кишечного тракта: желудок, тонкая кишка, илеоцекальный отдел, толстая и прямая кишки.

Противопоказания к ортотопическому замещению мочевого пузыря: наличие опухолевых клеток по линии резекции уретры, нерадикальное удаление мочевого пузыря, опухолевая инфильтрация предстательной железы – у мужчин, расположение опухоли в шейке мочевого пузыря или уретре – у женщин.

Паллиативная цистэктомия при раке мочевого пузыря Т_4b – по жизненным показаниям.

Кровопотеря во время ЦЭ составляет 200–4200 мл: в среднем – 750- 1208 мл. В переливании крови во время или после операции нуждаются 21,4-82,4% больных. Частота ранних (в течение 30 дней после операции) послеоперационных осложнений 11-68%. Тяжелые осложнения (3-5 степени по модифицированной классификации осложнений Clavien и соавт. ), требующие повторных оперативных вмешательств и даже являющихся причиной смерти, наблюдаются у 3,8% -13% больных. Послеоперационная летальность – 0% – 3,9%.

Локальные и локорегиональные рецидивы рака мочевого пузыря развиваются у 4,8–33% больных, отдаленные метастазы появляются у 21–33%. Пятилетняя выживаемость в стадии рТ₀–рТ₂ составляет 82-85%, а при рТ₃–рТ₄ – 42-53%.

Результаты лечения ухудшаются у больных с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. По данным Herr (2003) пятилетняя выживаемость при рN1 равнялась 53%, pN2 = 28%, pN3 = 10%.

Резекция мочевого пузыря

Кроме ЦЭ при МИРМП возможно применение резекции мочевого пузыря.

Показания:

1) первичное поражение мочевого пузыря;

2) одиночная опухоль;

3) локализация опухоли на подвижных стенках мочевого пузыря, позволяющая отступить от края опухоли на 2 см;

4) размеры опухоли не более 5–6 см в диаметре;

5) отсутствие в окружающей макроскопически не измененной слизистой и простатическом отделе уретры рака in situ или тяжелых диспластических изменений.

По данным зарубежных авторов общая 5-летняя выживаемость после резекции мочевого пузыря составляет 57,2-70%, безрецидивная – 39-64% и опухолеспецифическая – 76,4-87%. Таким образом, у отобранной группы больных результаты РезМП не уступают результатам ЦЭ.

ТУР при МИРМП возможен только у очень малой части больных. Обязательные условия: отсутствие резидуальной опухоли при повторной ТУР, нормальные данные бимануального исследования под анестезией, нормальное состояние верхних мочевых путей, отсутствие опухолевого поражения уретры.

ТУР при МИРМП может быть одной из составляющих комбинированной терапии. Обычно речь идет о больных, которым по тем или иным причинам не может быть произведена цистэктомия, или если планируется органосохраняющее лечение. В таких случаях ТУР применяется для максимально возможного удаления опухоли, а вторым и третьим этапами проводят химиотерапию и лучевую терапию.

В лечении рака мочевого пузыря в зависимости от стадии, гистологических и иммуногистохимических характеристик опухоли лучевая терапия (ЛТ) может иметь с различные цели: радикальный, послеоперационный и паллиативный курсы.

Лучевая терапия по радикальной программе проводится при противопоказаниях к радикальной операции и/или отказе больного от радикального хирургического лечения. При этом наилучшие результаты консервативного лечения рака мочевого пузыря достигаются при сочетании лучевой терапии с химиотерапией.

Критерии Т₁N₀. Лучевая терапия по радикальной программе применяют при тотальном поражении стенок мочевого пузыря. При МНИРМП дистанционная ЛТ применяют с органосохраняющей целью при быстро рецидивирующих или обширных опухолях, при которых невозможна ТУР; при высоком риске прогрессии. Описаны положительные результаты применения ЛТ у больных с неудачами БЦЖ-терапии. В целом ЛТ при МНИРМП применяют редко, рандомизированных сравнительных исследований с другими методами лечения нет.

Критерии Т₂-Т_4аN₀.

При мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря дистанционная лучевая терапия применяется по радикальной программе наиболее часто. Желательно, чтобы у пациентов не было воспалительных заболеваний таза, толстой кишки и симптомов хронической спаечной болезни вследствие ранее перенесенных хирургических вмешательств; у больных должна быть нормальная емкость мочевого пузыря и отсутствовать большие дивертикулы.

Лучевая терапия по радикальной программе проводится в режиме фракционирования с РОД 2 Гр, 5 раз в неделю до СОД 60-66 Гр непрерывным курсом. При этом, как правило, вначале в объем облучения включается весь таз (мочевой пузырь и зоны регионального метастазирования) до СОД 44–46 Гр, затем мочевой пузырь и паравезикальная клетчатка 14-16 Гр (до СОД 60 Гр), затем локально опухоль мочевого пузыря 6 Гр (до СОД 66 Гр). При Т₂N₀M₀ в совокупности с G_1-2 возможно проведение радиотерапии без включения в объем облучения на 1 этапе регионарных лимфатических узлов. При наличии протонного комплекса целесообразно использовать энергию протонного пучка 70–250 МэВ.

Наилучшие результаты консервативного лечения инвазивного рака мочевого пузыря достижимы при использовании трехкомпонентного комплексного лечения, которое включает

Перспективное направление в консервативном лечении рака мочевого пузыря – сочетание химиолучевой терапии с локальной гипертермией^[2].

Интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия). Применяют при солитарных опухолях не более 5 см в диаметре и ограниченных стенкой мочевого пузыря (рТ₁-рТ₂). Метод позволяет подвести высокую дозу радиации к небольшой зоне. Может быть самостоятельным методом лечения, может сочетаться с дистанционной лучевой терапией или операцией (трансуретральной или трансвезикальной резекцией мочевого пузыря)^[3].

Распространенность местного поражения, мультифокальность опухоли, большой размер опухоли, экстравезикальное распространение, гидронефроз, наличие CIS являются неблагоприятными прогностическими факторами заболевания.

Послеоперационный курс лучевой терапии.

Использование лучевой терапии после операции показано при нерадикальных операциях (R1–R2). Дистанционная радиотерапия проводится на область ложа удаленной опухоли, РОД 2 Гр, 5 раз в неделю, СОЖД 50 Гр, затем локально на остаточную опухоль РОД 2 Гр, 5 раз в неделю, СОД 10–16 Гр (СОД за оба этапа составит 60–66 Гр). При наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, на первом этапе лучевой терапии в объем облучения включаются регионарные лимфатические узлы мочевого пузыря, РОД 2 Гр, 5 раз в неделю, СОД 50 Гр, затем локально, определяемые по данным КТ метастатические лимфатические узлы РОД 2 Гр, 5 раз в неделю, СОД 16 Гр (СОД за оба этапа составит 66 Гр).

Критерии (Т4вN0М0; Т2-4аN1-3М0; Т4вN1-3М0). При отсутствии отдалённых метастазов при IV стадии рака мочевого пузыря также может использоваться дистанционная лучевая терапия по радикальной программе в случае возможности включения в объём облучения всех проявлений болезни.

Критерий М1. Паллиативный курс лучевой терапии.

Показанием к паллиативной лучевой терапии является наличие отдаленных метастазов или при невозможности включения в объём облучения всех проявлений болезни). Паллиативная лучевая терапия проводится с целью уменьшения проявлений заболевания. Обычно используются разовые очаговые дозы 2,5 Гр, 5 раз в неделю, до СОД 40-42,5 Гр. Через 3 недели выполняется цистоскопия и УЗИ. При этом у части больных процесс становится резектабельным и появляется возможность выполнения хирургического лечения.

Симптоматическая лучевая терапия применяется с целью купирования отдельных проявлений заболевания: болевой синдром, гематурия. Обычно используются разовые очаговые дозы 3 Гр, 5 раз в неделю, до СОД 30-33 Гр.

Плохое общее состояние (индекс Карновского ниже 50%) гемоглобин менее 80г/л, нейтрофилы менее 1,0х10⁹/л, тромбоциты менее 60х10⁹/л; являются противопоказанием к проведению паллиативной и симптоматической лучевой терапии. Такое лечение, в основном, приводит к симптоматическому эффекту, который преимущественно ограничивается уменьшением выраженности болевого синдрома и макрогематурии. Какого-либо влияния на продолжительность жизни не наблюдается.

Противопоказания к лучевой терапии (кроме паллиативной):

Также лучевая терапия может использоваться с паллиативными целями при диссеминированном процессе (метастатическое поражение головного мозга, костей скелета, нерегионарных лимфатических узлов).

Следует придерживаться следующих дозообъёмных ограничений при планировании лучевой терапии при классическом фракционировании: обе почки V28 < 20%; тонкий кишечник V45 < 195 см³.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Несмотря на то, что стандартом лечения ИРМП является выполнение радикальной цистэктомии, 5-летняя выживаемость больных не превышает 50 %.

Неоадъювантная химиотерапия, т.е. ХТ, которую проводят пациентам с операбельным переходноклеточным РМП до выполнения запланированного хирургического лечения, имеет ряд преимуществ и недостатков.

Преимущества неоадъювантной ХТ:

чем после цистэктомии, что позволяет проводить химиотерапию с соблюдением интенсивности дозовых режимов и интервалов между курсами;

Недостатки неоадъювантной ХТ:

По результатам рандомизированных исследований было проведено 3 мета- анализа, которые продемонстрировали статистически значимое увеличение общей выживаемости на 5% у пациентов, получавших неоадъювантную ХТ. Стандартными режимами для проведения неадьювантной химиотерапии являются: MVAC, CMV и GC (см. таблицу «Cхемы химиотерапии»). Таким образом, последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной ХТ больным с Т2-Т4a/cN0/cM0 стадией при наличии сохраненной функции почек (клиренс креатинина >60 мл/мин) и общего удовлетворительного состояния (ECOG ≤2).

АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

В настоящее время продолжается ведение дискуссии о целесообразности проведения адъювантной ХТ у больных с высоким риском развития рецидива заболевания после радикальной (R0) цистэктомии (при опухолях рТ3-4 и/или метастатическом поражении регионарных л/у (N+) и отсутствии клинически определяемых отдаленных метастазов). Некоторые авторы считают, что адьювантная химиотерапия позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в данной группе больных в среднем на 20–30 %. Однако, вопрос о целесообразности адъювантного лечения, оптимальном режиме химиотерапии и о сроках ее проведения остается предметом клинических исследований. В настоящее время нет достаточно убедительных доказательств в пользу рутинного применения адьювантной химиотерапии.

ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ И МЕТАСТАТИЧЕСКОМ РАКЕ

Приблизительно 10–15 % пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы и у 30% больных ИРМП развивается рецидив заболевания (местный рецидив и/или отдаленные метастазы) после радикального лечения. До разработки эффективных схем химиотерапии медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3–6 мес.

Прогностические факторы и выбор терапии

РМП относится к химиочувствительным опухолям. Частота объективных ответов различается в зависимости от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Независимыми факторами, негативно влияющими на общую выживаемость при проведении химиотерапии, являются: статус по шкале Карновского >80 % и наличие висцеральных метастазов. Медиана продолжительности жизни пациентов при отсутствии всех факторов риска достигает 33 мес., при наличии одного фактора – 13 мес., при наличии 2-х факторов – 9 мес. В дальнейшем было установлено дополнительное прогностическое влияние уровня щелочной фосфатазы, числа зон, пораженных метастазами (>3) и уровень гемоглобина <10 мг/дл.

Местно-распространенный процесс и хирургическое лечение после химиотерапии.

Для больных T4bN0 или T1-4N+M0 стадии не рекомендуется выполнение первичной радикальной цистэктомии. В отдельных случаях при достижении выраженного эффекта в результате индукционной химиотерапии возможно проведение лучевой, конкурентной химиолучевой терапии или выполнение цистэктомии. При назначении цисплатинсодержащей ХТ больным T1-3 с метастазами только в регионарных ЛУ (N+M0), находящимся в удовлетворительном общем состоянии и имеющим адекватную функцию почек, можно добиться выразительного эффекта, в том числе высокой частоты полных эффектов, при этом у 20 % пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования.

Монохимиотерапия

В качестве монохимиотерапии могут использоваться следующие препараты: цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел гемцитабин, доксорубицин, метотрексат, ифосфамид, циклофосфан, 5-фторурацил. Монохимиотерапия уступает по своей эффективности комбинированной терапии и используется в основном у больных с отягощенной сопутствующей патологией и общесоматическим состоянием ECOG=2-3. Наиболее адекватным подходом для этой группы пациентов при противопоказаниях к монохимиотерапии, является проведение поддерживающего лечения (симптоматическая терапия).

Комбинированная химиотерапия у больных без противопоказаний к цисплатину

Стандартными химиотерапевтическими комбинациями при метастатическом раке мочевого пузыря явяляются схемы MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, карбоплатин) и GC (гемцитабин, цисплатин) (см. таблицу), которые способствуют увеличению медианы общей выживаемости больных до 14,8 и 13,8 мес. соответственно. Тем не менее, комбинация гемцитабин+цисплатин обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. При отсутствии противопоказаний к назначению цисплатина (клиренс креатинина <60 мл/мин, сердечно-сосудистая патология, статус ECOG>2), данный препарат не следует заменять на карбоплатин в химиотерапевтических комбинациях.

Высокодозный режим MVAC с поддержкой ГКСФ менее токсичен, а 2-летняя выживаемость несколько выше, чем при использовании стандартной схемы MVAC. Тем не менее, значимые отличия в медиане общей выживаемости между этими режимами отсутствуют. Распространенность опухолевого процесса влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только регионарных или отдаленных лимфоузлов 5-летняя общая выживаемость достигает 20 %, тогда как при наличии висцеральных метастазов – не превышает 6 %.

Химиотерапия у больных с противопоказаниями к назначению циплатина.

Проведение ХТ с включением цисплатина противопоказано более чем 50% больных, либо по причине тяжелого общего состояния (ECOG >2) и/или недостаточной функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин), либо из-за наличия у них сопутствующей патологии, препятствующей проведению гипергидратации [58, 59]. В рандомизированном исследовании II–III фазы, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M- CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (Carbo/Gem) у больных, имеющих противопоказания к назначению цисплатина, оба режима продемонстрировали сопоставимую противоопухолевую активность. При этом частота токсических осложнений 3-4 степени была существенно выше в группе пациентов получавших M-CAVI – 13% и 23%, соответственно.

Вторая линия химиотерапии

Данные по 2-й линии ХТ противоречивы, а прогностические факторы четко не определены. Частота объективных эффектов при использовании паклитаксела, доцетаксела, оксалиплатина, гемцитабина, ифосфамида и винфлунина варьирует от 5% до 20%.

К неблагоприятным прогностическим факторам, при проведении второй линии химиотерапии относят: общее состояние по шкале ECOG >1, уровень гемоглобина <10 г/дл, наличие метастазов в печени. При наличии всех 3-х неблагоприятных факторов прогноза медиана продолжительности жизни не превышает 2-х мес. Другим дополнительным факторам, имеющим прогностическое значение при проведении второй линии химиотерапии, является эффективность первой линии терапии и время до прогрессирования болезни более 12 мес. после 1-ой линии. Соответственно, повторное назначение химиотерапии через 12 мес. после ранее достигнутого эффекта на предыдущей линии может быть оправданной тактикой лечения больных с благоприятными прогностическими характеристиками.

Винфлунин на сегодняшний день является единственным препаратом, который продемонстрировал свое преимущество над плацебо в рандомизированном исследовании 3 фазы, увеличив медиану безпрогрессивной и общей выживаемости с 1,5 до 3-х мес. и с 4 до 7 мес. соответственно в общей популяции больных.

*AUC (area under the curve, «площадь под кривой») – фарамакокинетический параметр, который рассчитывается по величине клиренса креатинина.