Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных мелкоклеточным раком легкого

Рак лёгкого – собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли. Развиваются они из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желёз бронхиол и лёгочных альвеол.

Центральный рак лёгкого возникает в бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном и субсегментарном).

По направлению роста

экзофитный (эндобронхиальный) рак (опухоль растёт в просвет бронха);

эндофитный (экзобронхиальный) рак с преимущественным ростом опухоли в толщу лёгочной паренхимы;

разветвлённый рак с муфтообразно перибронхиальным ростом опухоли вокруг бронхов,

смешанный характер роста с преобладанием того или иного компонента.

Периферический рак лёгкого исходит из эпителия более мелких бронхов или локализующийся в паренхиме лёгкого. Различают узловую округлую опухоль, пневмониеподобный рак и рак верхушки лёгкого с синдромом Панкоста.

Злокачественные эпителиальные опухоли.

Т размер и локализация первичной опухоли

Тх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли, наличие которой доказана только на основании выявления клеток рака в мокроте.

Tis – внутриэпителиальный (преинвазивный) рак (carcinoma in situ);

Т₁ – микроинвазивный рак или опухоль сегментарного, долевого бронха, или опухоль < 3 см в наибольшем измерении, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой, без вовлечения последней;

Т₂ – периферическая опухоль > 3 см в наибольшем измерении или прорастающая в висцеральную плевру, а также центральный рак с поражением главного бронха дистальнее 2 см от киля бифуркации трахеи (carina trachealis), или сопровождающаяся ателектазом не всего легкого;

Т₃ – опухоль любого размера, непосредственно распространяющаяся на грудную стенку, диафрагму, медиастинальную плевру, перикард; или опухоль поражающая главный бронх проксимальнее 2 см. от киля бифуркации трахеи, но без вовлечения последнего, или опухоль с ателектазом всего легкого;

Т₄ – опухоль любого размера, непосредственно распространяющаяся на сердце (миокард), магистральные сосуды (аорта, общий ствол легочной артерии, верхняя полая вена), трахею, пищевод, тела позвонков, клетчатку и структуры средостения; или опухоль любого размера и локализации в сочетании со злокачественным плевральным (перикардиальным) выпотом, а также наличие дополнительного очага (отсев, метастаз) в той же доле на стороне поражения.

N состояние регионарных лимфатических узлов

Nх – регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены;

N₀ – нет метастазов во внутригрудных лимфатических узлах;

N₁ – метастатическое поражение ипсилатеральных пульмональных, бронхопульмональных и/или лимфатических узлов корня легкого, включая их вовлечение путем непосредственного распространения первичной опухоли;

N₂ – метастатическое поражение ипсилатеральных средостенных лимфатических узлов;

N₃ – поражение надключичных, контралатеральных средостенных или корневых лимфатических узлов.

М отдаленные метастазы

Мх – отдаленные метастазы не могут быть оценены;

М₀ – нет отдаленных метастазов;

М₁ – имеются отдаленные метастазы, включая узел в другой доле легкого на стороне поражения.

Для уточнения локализации отдаленного метастатического очага (М) применяют дополненную градацию:

PUL – легкое

MAR - костный мозг

PER - брюшная полость

BRA - головной мозг

OSS – кости

PLE – плевра

ADP – почки

HEP – печень

SKI – кожа

LYM - лимфатические узлы

SADP- надпочечники

OTH – другие

При клинической оценке распространенности опухолевого процесса перед символами TNM ставиться критерий «с», а при постхирургической (патогистологическая классификация) – критерий «р». Требования к определению категории pT,pN,pM аналогичны таковым при категории сT,сN,сM. Символ N может быть оценен при исследовании не менее шести лимфатических узлов, три из которых средостенные, из них один – бифуркационный.

В 2009 г сформулирована и опубликована новая классификация (седьмого пересмотра). Глобальным изменениям подверглись критерии символов Т и М, а также группировка по стадиям. Так, первичная опухоль Т₁, имея ранее отличительный критерий диаметр опухолевого узла в 3 см без вовлечения висцеральной плевры или опухолевое поражение сегментарного, долевого бронха, ныне дополнительно подразделена на Т_1a и T_1b, с установлением границ размера менее и более 2 см соответственно. Символ Т₂, как и ранее, означает поражение главного бронха дистальнее 2 см от гребня карины, распространение на висцеральную плевру, а также ателектаз или обтурационный пневмонит не всего легкого. Однако размер опухолевого узла более 3 см рекомендовано делить на T_2a (от 3 до 5 см) и T_2b (от 5 до 7 см). Символ Т₃ следует применять при новообразовании > 7 см, распространении опухоли на грудную стенку, диафрагму, перикард, медиастинальную плевру, диафрагмальный нерв, главный бронх (<2 см от карины, но без поражения киля), отдельном опухолевом очаге (отсеве) в той же доле, а также ателектазе или обтурационном пневмоните всего легкого. В меньшей степени изменен критерий Т₄: исключены «специфический (опухолевый) плеврит и перикардит», но введен отдельно расположенный узел в другой доле легкого на стороне поражения.

Символ М₁ подразделен на М_1a и M_1b: в первую категорию вошли метастатические очаги по плевре, специфический плеврит, перикардит и отдельный опухолевый узел в другом легком, во вторую – метастазы в других органах.

С учетом сочетания символов, характеризующих распространенность процесса (Т, N, M) формируется стадия рака легкого. В результате внесенных изменений в критерии TNM Международной классификации седьмого пересмотрена группировка по стадиям скорректирована (табл. 1).

Седьмая редакция Международной классификации предусматривает определение стадии не только для немелкоклеточного рака легкого, но и мелкоклеточного рака, а также карциноида.

Выраженность клинической симптоматики при раке легкого зависит от клинико-анатомической формы новообразования, его гистологической структуры, локализации, размеров и типа роста опухоли, характера метастазирования, сопутствующих воспалительных изменений в бронхах и легочной ткани.

Кашель при центральном раке легкого у большинства больных сухой, временами надсадный. С нарастанием обтурации бронха кашель может сопровождаться мокротой слизистого или слизисто-гнойного характера.

Кровохарканье может проявляться в виде прожилок алой крови в мокроте.

Одышка выражена тем ярче, чем крупнее просвет поражённого бронха при центральном раке, или зависит от размера периферической опухоли, т.е. степени сдавления анатомических структур средостения, особенно крупных венозных стволов, бронхов и трахеи.

Боль в грудной клетке различной интенсивности на стороне поражения может быть обусловлена локализацией новообразования в плащевой зоне лёгкого, особенно при прорастании плевры и грудной стенки, а также наличием плеврального выпота или ателектаза лёгкого с признаками обтурационного пневмонита.

Перечисленные симптомы и синдромы не патогноманичны для рака лёгкого и могут иметь место при неопухолевой лёгочной и общесоматической внелёгочной патологии. Так, например, кровохарканье может наблюдаться при туберкулёзе лёгкого и декомпенсированной кардиальной патологии; одышка — при хронических обструктивных заболеваниях лёгких; боли в грудной клетке — при воспалительных плевритах, радикулитах, межрёберной невралгии; кашель — при простудных, вирусных инфекциях, туберкулёзе и гнойных процессах в лёгких; симптомы общей интоксикации присущи большой группе заболеваний.

У некоторых пациентов можно выявить паранеопластические синдромы, связанные с гиперпродукцией гормонов (синдром секреции адренокортикотропного, антидиуретического, паратиреоидного гормонов, эстрогенов, серотонина). Рак лёгкого может сопровождаться тромбофлебитом, различными вариантами нейро- и миопатии, своеобразными дерматозами, нарушениями жирового и липидного обмена, артралгическими и ревматоидноподобными состояниями. Нередко проявляется остеоартропатией (синдром Мари–Бамбергера), заключающейся в утолщении и склерозе длинных трубчатых костей голеней и предплечий, мелких трубчатых костей кистей и стоп, припухлости суставов (локтевых, голеностопных), колбовидном утолщении концевых фаланг пальцев кистей («барабанные палочки»). При периферическом раке верхушки лёгкого возможно появление синдрома Бернара–Горнера (птоз, миоз, энофтальм) в сочетании с болями в плечевом суставе и плече, прогрессирующей атрофией мышц дистальных отделов предплечья, обусловленными непосредственным распространением опухоли через купол плевры на плечевое сплетение, поперечные отростки и дужки нижних шейных позвонков, а также симпатические нервы.

Хирургическое лечение больных раком легкого подразумевает удаление органа (пневмонэктомия) или его анатомическую (билобэктомия, лобэктомия, сегментэктомия) и неанатомическую (сублобарную) резекцию с очагом болезни, внутрилегочными, корневыми и средостенными лимфатическими узлами.

Медиастинальная лимфодиссекция (удаление клетчатки с лимфатическими узлами регионарных зон) является обязательным этапом операции независимо от объема удаляемой легочной ткани [А]. Смыслом медиастинальной лимфодиссекции является превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов средостения. Опрерация должна выполняться острым путем Стандартным объемом операции на лимфатических путях средостения следует считать систематическую медиастинальную ипсилатеральную лимфодиссекцию выполняемую вне зависимости от объема удаления легочной паренхимы и величины лимфатических лимфоузлов.

В процессе операции справа – широко открывается правый отдел средостения чему помогает перевязка дуги непарной вены, обнажается правая и передняя поверхности трахеи (в том числе в области бифуркации трахеи с визуализацией левого главного бронха); для этого верхняя полая вена отводится к нутри. Верхней границей является обнаженный брахиоцефалический ствол аорты, левой – правая полуокружность восходящей аорты. Нижней – трахеобронхиальный угол. Следует сохранить основной ствол н. вагус. Обязательно удаляется клетчатка переднего средостения с визуализацией проксимального отдела левой брахиоцефалической вены.

Операция слева подразумевает удаление парааортальных, субаортальных, левых нижних паратрахеальных лимфоузлов, обнажение верхней полуокружности аорты и удалением клетчатки по ходу начальных отделов общей сонной и подключичной артерий. Обязательна перевязка (пересечение) Баталовой связки, что позволяет удалить претрахеальные лимфоулзлы, выполнить частичную ревизию правой паратхеальной области. В объем этой операции входит широкое рассечение медиастинальной плевры и удаление клетчатки переднего средостении с визуализацией на протяжении левой брахиоцефалической вены.

Независимо от стороны операции удаляются бифуркационные, параэзофагеальные и узлы легочной связки соответствующих сторон. Расширенная медиастинальная лимфодиссекция (систематическая), т.е. увеличение объема больше описанного (стандартного), подразумевает использование трансстернального доступа с удалением паратрахеальной клетчатки справа и слева, в том числе – выше слияния правой и левой брахиоцефалических вен и надключичных областей. Такая операция не может быть рекомендована к широкому применению в практике и целесообразность ее использовании требует специального обсуждения [А, I].

По характеру выполнения операции подразделяют на радикальные и паллиативные.

Под радикальной операцией (R0) подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования, включая средостенные. Радикальность вмешательства обязательно подтверждают результатами срочного (интраоперационного) и планового морфологического исследований тканей по краю резекции.

Операцию считают паллиативной при микроскопическом (R1) выявлении опухолевых клеток по линии резекции бронха, сосудов, легочной ткани, дополнительно резецированных структур и органов, а также визуально (R2) определяемой опухоли в оставшейся части легкого, на органах и структурах средостения, плевре, при опухолевом плеврите или перикардите, неполном удалении метастатических внутригрудных лимфатических узлов.

Рекомендации к применению хирургического лечения как самостоятельного метода или компонента комбинированного и комплексного.

Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) 0-IIIА клинической стадии считаются операбельными с учетом функциональных показателей [В]. При полноценном предоперационном обследовании доля больных, признанных интраоперационно неоперабельными не превышает 5-10% [C].

Больные НМРЛ 0-II (N₀) стадии могут быть излечены хирургическим методом при условии соблюдения требований к радикальной операции [В].

Больным НМРЛ II (N₁) стадии показана адьювантная лекарственная противоопухолевая терапия [В]. Предоперационное противоопухолевое лечения у данной группы пациентов не показано [В].

Больные с клинической IIIA стадией считаются условно операбельными, их лечение должно быть комбинированным с применением химиотерапии [А] или лучевой терапии [С], возможно – комплексным (трехкомпонентного) [В].

Больные НМРЛ IIIB (N_0-1) стадии считаются условно операбельными в плане комбинированного лечения [С].

Больные НМРЛ IIIB (N₂) стадии, обусловленной врастанием в клетчатку средостения, предсердие, адвентицию аорты считаются условно операбельными в плане комбинированного и комплексного лечения [D].

Больные НМРЛ IIIВ (N₃) и IV стадиями считаются неоперабельными [В].

Кроме индивидуализации применения хирургического лечения у больных с условно операбельными стадиями они могут быть оперированы в паллиативном варианте при наличии жизнеугрожающих осложнений опухоли – кровотечение, распад легкого, ателектаз с септическим воспалением и т.,п.

СТАДИЯ 0 (TisN0M0) IA-B (T1-2N0M0), IIB (T3N0M0)

Хирургическое лечение

Спектр рекомендованных операций:

Лобэктомия

Билобэктомия

Пневмонэктомия

(при врастании опухоли в соседние структуры и органы, т.е. Т3 операции носят комбинированный характер – производят резекцию перикарда, диафрагмы или структур грудной стенки)

Эндобронхоскопическкое лечение

Рекомендации по хирургическому лечению больных НМРЛ 0 (TisN₀M₀), IA-B (T_1-2N₀M₀), IIB (T₃N₀M₀) стадии.

Всем функционально операбельным больным НМРЛ 0-IIB(N₀) стадией показано хирургическое лечение [A].

Эндобронхоскопическое лечение применяют у больных начальным раком (TisN0M0), особенно при низких функциональных показателях и первично-множественном одностороннем или двустороннем раке [С].

Торакоскопическая лобэктомия при НМРЛ I стадии не снижает степень радикальности (при соблюдении принципов хирургии в онкологии), сопровождается меньшей выраженностью болевого синдрома по сравнению с открытыми операциями и не уступает им в отдаленных результатах [С].

Бронхопластические операции показаны в случаях поражения устья долевого бронха или эндобронхиальном распространении опухоли, что не позволяет выполнить обычную лобэктомию, а пневмоэктомия нежелательна в связи с низкими респираторными резервами больного [В].

При врастании (подрастании) опухоли в диафрагму, перикард, структуры грудной стенки (IIB (N₀) стадия) выполняют комбинированную операцию с резекцией соответствующей анатомической структуры [A].

Все объемы операций должны включать удаление корневых, ипсилатеральных верхних и нижних медиастинальных лимфатических узлов с окружающей клетчаткой (см. выше медиастинальная лимфаденэктомия), что позволяет правильно морфологически стадировать опухолевый процесс [В].

Наилучшие отдаленные результаты лечения при Т3 у больных с вовлечением грудной стенки [В].

Послеоперационная летальность не должна превышать 4 % после лобэктомии и 8 после пневмонэктомии [В].

Дистанционная лучевая терапия (предпочтительно – конформная 3D лучевая терапия)

Первичная опухоль

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5 D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60-70 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 40-45Гр (КТ или МРТ, 3D*)

Эндобронхиальная лучевая терапия

По индивидуальному плану

Предпочтительно применение конформной 3D лучевой терапии

Первичная опухоль

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 60-66Гр (КТ или МРТ, 3D)

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Одновременная химиолучевая терапия, сочетающая конформную 3D лучевую терапию с химиотерапией (паклитаксел + карбоплатин, пеметрексед + цисплатин, этопозид + цисплатин, винорельбин + цисплатин) возможна пациентам в удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1). При ECOG 2 предпочтительнее последовательное использование двух методов. Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной, однако, более токсична. Планируемая суммарная очаговая доза должна быть не менее 60 Гр.

Оптимальный объем химиотерапии в составе химиолучевой терапии – еженедельное введение паклитаксела и цис/карбоплатина. При невозможности использовать эти комбинации оправдано применение режима этопозид + цис/карбоплатин в еженедельном режиме. Возможно применение стандартной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин 1 раз в 3 недели, пеметрексед + цисплатин 1 раз в 3 недели) одновременно с лучевой терапией.

Химиотерапия может применяться как самостоятельный метод при противопоказаниях к хирургическому и\или лучевому лечению, при прогрессировании опухолевого процесса после радикального лечения. Принципы и варианты лечения см.ниже в разделе Лекарственное лечение больных IV стадией.

СТАДИЯ IIIA (Т1-3N2M0, T3N1M0)

Комбинированное лечение

Хирургический компонент комбинированного лечения

Спектр рекомендованных операций:

Лобэктомия

Билобэктомия

Пневмонэктомия

(при врастании опухоли в соседние структуры и органы, т.е. Т3, Т4 операции носят комбинированный характер – производят резекцию пораженных органов и структур, по показаниям выполняют трахео-бронхопластические операции)

Химиотерапевтический компонент комбинированного лечения

Адъювантная химиотерапия (цисплатин-содержащие схемы) после радикальных операций улучшает безрецидивную (39 vs 34 %) и общую 5- летнюю (45 vs 40%) выживаемость в сравнении с наблюдением. Мета-анализ (LACE) 4584 случаев наблюдения после радикальной операции (pT1-3N1-2M0) свидетельствует об увеличении 5–летней выживаемости (абсолютная выгода – 5,4%) при использовании цисплатин-содержащих режимов.

Адъювантную химиотерапию начинают проводить после восстановления пациента (ECOG 0-1) от оперативного вмешательства (но не позднее 8 недель), включает 3-4 цикла лечения.

Для адъювантной химиотерапии могут быть использованы любые платиносодержащие комбинации с включением химиопрепаратов 3 поколения или этопозида. Наиболее изученными и часто применяемыми комбинациями являются сочетания винорельбина и цисплатина, гемцитабина и цисплатина, паклитаксела и карбоплатина. При неплоскоклеточном раке легкого оправдано применение режима пеметрексед+цисплатин. При противопоказаниях к применению цисплатина можно использовать Карбоплатин. Дозовые режимы см выше.

Неоадъювантная химиотерапия может рассматриваться у отдельных пациентов с IIIAN2–стадией болезни в качестве этапа комбинированного лечения.

Химиотерапия (как самостоятельный метод при противопоказаниях к хирургическому и\или лучевому лечению, при прогрессировании опухолевого процесса после радикального лечения). Принципы и варианты лечения см. ниже в разделе Лекарственное лечение больных IV стадией рака легкого.

Лучевой компонент комбинированного лечения (после радикальной операции)

Послеоперационную лучевую терапию поводят на зоны регионарных лимфатических узлов:

Конвенциональная лучевая терапия РОД   2Гр, СОД 40-45Гр   (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Лучевая терапия

(при нерадикальной операции, функциональной неоперабельности или отказе от хирургического лечения)

Первичная опухоль

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 70 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Одновременная химиолучевая терапия, сочетающая конформную 3D лучевую терапию с химиотерапией (паклитаксел + карбоплатин, пеметрексед
цисплатин, этопозид + цисплатин, винорельбин + цисплатин) возможна пациентам в удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1). При ECOG 2 предпочтительнее последовательное использование двух методов. Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной, однако, более токсична. Планируемая суммарная очаговая доза должна быть не менее 60 Гр. Оптимальный объем химиотерапии в составе химиолучевой терапии – еженедельное введение паклитаксела и цис/карбоплатина. При невозможности использовать эти комбинации возможно применение комбинации этопозида и цис/карбоплатина в еженедельном режиме. Возможно применение стандартной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин 1 раз в 3 недели, пеметрексед + цисплатин 1 раз в 3 недели) одновременно с лучевой терапией. Возможные варианты химиотерапии см таблица 4.

Неоадъювантная или предоперационная химиотерапия может рассматриваться у отдельных пациентов в качестве этапа комбинированного лечения. Применяемые режимы химиотерапии: см Лекарственное лечение больных IV стадией рака легкого.

Химиотерапия (как самостоятельный метод при противопоказаниях к хирургическому и\или лучевому лечению, при прогрессировании опухолевого процесса после радикального лечения). Принципы и варианты лечения см.ниже в разделе Лекарственное лечение больных IV стадией рака легкого.

Химиотерапия (как самостоятельный метод при противопоказаниях к хирургическому и\или лучевому лечению, при прогрессировании опухолевого процесса после радикального лечения). Принципы и варианты лечения см.ниже в разделе Лекарственное лечение больных IV стадией рака легкого.

СТАДИЯ IIIB (Т4N0-1M0)

Комбинированное лечение

Лучевой компонент

Предоперационная лучевая терапия (опухоль верхушки легкого, Панкоста) возможна в рамках клинических исследований.

Первичная опухоль

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 70 Гр (КТ или МРТ, 3D*)

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (КТ или МРТ, 3D*)

Послеоперационная лучевая терапия возможна в рамках клинических исследований

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (R-графия, КТ, 2D-2,5 D) Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-45 Гр (КТ или МРТ, 3D*)

Неоадъювантная или предоперационная химиотерапия может рассматриваться у отдельных пациентов в качестве этапа комбинированного лечения. Применяемые режимы химиотерапии: см. Лекарственное лечение больных IV стадией рака легкого.

Химиотерапия (как самостоятельный метод при противопоказаниях к хирургическому и\или лучевому лечению, при прогрессировании опухолевого процесса после радикального лечения). Принципы и варианты лечения см. ниже в разделе Лекарственное лечение больных IV стадией рака легкого.

Хирургический компонент (радикальная операция)

Комбинированная пневмонэктомия (с резекцией грудной стенки, позвонков, магистральных сосудов, предсердия, бифуркации трахеи)

Комбинированная лоб- или билобэктомия

Эндоскопическое лечение с паллиативной или гемостатической целью

Эндоскопическая электрокоагуляция

Эндоскопическая лазерная термоабляция

Эндоскопическая аргоноплазменная коагуляция опухоли

Фотодинамическая терапия

Эндоскопическое стентирование трахеи, главных бронхов, бифуркации

Рекомендации

Больные с опухолями, распространяющимися на ткани верхней апертуры и/или позвонки, подлежат тщательному отбору на хирургическое лечение в комбинации с лучевой и химиотерапией. «В»

Химиолучевая терапия (при нерадикальной операции), сочетающая одновременно конформную 3D лучевую терапию с химиотерапией (паклитаксел + карбоплатин, пеметрексед + цисплатин, этопозид + цисплатин, винорельбин + цисплатин) возможна пациентам в удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1), улучшает выживаемость больных в сравнении с только лучевой терапией. Конвенциональная лучевая терапия в составе одновременной химиолучевой терапии сопряжена с высокой частотой ранних (эзофагиты, пульмониты) и поздних осложнений лечения (стриктуры пищевода, лучевой пульмонит и легочный фиброз). Индукционная (до химиолучевого), или консолидирующая (после химиолучевого лечения) химиотерапия не улучшает результатов одновременной химиолучевой терапии. При ECOG 2 предпочтительнее последовательное использование двух методов. Одновременная химиолучевая терапия дает лучшие результаты по сравнению с последовательной, однако, более токсична. Планируемая суммарная очаговая доза должна быть не менее 60 Гр.

Оптимальный объем химиотерапии в составе химиолучевой терапии – еженедельное введение паклитаксела и цис/карбоплатина. При невозможности использовать эти комбинации возможно применение комбинации этопозида и цис/карбоплатина в еженедельном режиме. Возможно применение стандартной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин 1 раз в 3 недели, пеметрексед
цисплатин 1 раз в 3 недели) одновременно с лучевой терапией. Возможные варианты химиотерапии см. таблица 4.

Химиотерапия - применяется как самостоятельный метод при противопоказаниях к хирургическому и\или лучевому лечению, при прогрессировании опухолевого процесса после лучевой терапии). Принципы и варианты лечения см. ниже в разделе Лекарственное лечение больных IV стадией.

Лучевая терапия в самостоятельном плане (у функционально неоперабельных больных или отказе от операции и невозможности проведения одновременного химиолучевого лечения)

Первичная опухоль

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60-70 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Брахитерапия (по индивидуальному плану)

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-56 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-56Гр (КТ или МРТ, 3D*)

СТАДИЯ IIIB (Т4N2M0, Т любое N3M0)

Химиолучевая терапия имеет достоверные преимущества (увеличение продолжительности жизни) в сравнении с только лучевым лечением. Принципы современного химиолучевого лечения см. выше.

Лучевая терапия в самостоятельном плане (у функционально неоперабельных больных или отказе от операции и невозможности проведения одновременного химиолучевого лечения) (не проводится при наличии плеврального или перикардиального выпота)

Первичная опухоль

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 60–70Гр (КТ или МРТ, 3D)

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-60 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 40-60 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Эндоскопическое лечение с паллиативной или гемостатической целью

Эндоскопическая электрокоагуляция

Эндоскопическая лазерная термоабляция

Эндоскопическая аргоноплазменная коагуляция опухоли

Фотодинамическая терапия

Эндоскопическое стентирование трахеи, главных бронхов, бифуркации

СТАДИЯ IV (TлюбоеNлюбоеМ1)

Лекарственное лечение больных IV стадией

Гистологический вариант опухоли и молекулярно-генетические характеристики являются важными факторами при выборе варианта лечения.

Химиотерапия первой линии

Лечение больных IV стадией немелкоклеточного рака легкого следует расценивать только как паллиативное. Двухкомпонентные химиотерапевтические режимы на основе производных платины в комбинации с этопозидом, винорельбином, гемцитабином, таксанами, и пеметрекседом увеличивают продолжительность жизни, улучшают качество жизни и эффективно контролируют симптомы болезни. [IA].

Комбинация пеметрекседа с цисплатином у больных неплоскоклеточным НМРЛ в рандомизированном исследовании показала преимущество по сравнению с комбинацией с гемцитабином [IIВ].

Неплатиновые комбинации могут быть использованы в том случае, если назначение производных платины противопоказано.

Бевацизумаб (только неплоскоклеточный рак), назначенный больным в удовлетворительном состоянии в сочетании с химиотерапией применяется до прогрессирования процесса.

У пациентов с наличием мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в 19 и/или 21 экзонах в качестве терапии первой линии следует рассматривать ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб). При отсутствии активирующий мутаций/транслокаций молекулярно-направленная терапия (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, кризотиниб) не показана.

У пациентов с транслокацией гена ALK (метод диагностики – FISH, ИГХ, RT-PCR) в качестве 1 линии лечения показан кризотиниб.

Молекулярно-направленная терапия может быть назначена ослабленным больным (ECOG 3-4).

Для пожилых пациентов или больных с ECOG 2, рекомендовано использование монотерапии одним из препаратов (винорельбин, пеметрексед, гемцитабин).

У пациентов с контролем роста опухоли (стабилизация, полная или частичная регрессия) проводится 4-6 курсов химиотерапии с последующим динамическим наблюдением (обследование каждые 2 месяца).

Оценка эффективности лечения проводится каждые 2-3 курса химиотерапии.

В случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) назначаются бисфосфонаты, при угрозе перелома либо с обезболивающей целью проводится паллиативная лучевая терапия

У пациентов с достигнутой на фоне лечения стабилизацией или регрессией заболевания может использоваться поддерживающая терапия до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности

Оптимальный объем химиотерапии

Лечение назначается с учетом предиктивных и прогностических факторов. У больных с неплоскоклеточным НМРЛ на первом этапе определяются мутации EGFR и транслокации ALK. При наличии мутации EGFR больным в первой линии назначают ингибиторы тирозинкиназы EGFR – эрлотиниб или гефитиниб. При наличии транслокацииALK больным (предпочтительно в первой линии) назначают кризотиниб. Если мутации не обнаружены, проводится химиотерапия, предпочтителен режим пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с или без бевацизумаба.

Молекулярно-направленная (таргетная) терапия должна продолжаться непрерывно до появления признаков прогрессирования процесса. Однако, при локальном прогрессировании в головном мозге оправдано и возможно продолжение лечения ингибиторами тирозинкиназ с одновременной лучевой терапией (в т.ч. стереотаксической лучевой терапией или радиохирургией) или в сочетании с оперативным удалением солитарного очага.

Поддерживающая терапия

У пациентов с достигнутой на фоне лечения стабилизацией или регрессией заболевания может быть назначена поддерживающая терапия пеметрекседом или эрлотинибом. В качестве поддерживающей терапии может быть выбран бевацизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с пемерекседом или гемцитабином в том случае, если данные препараты входили в схему лечения.

Химиотерапия второй линии

Химиотерапия второй линии уменьшает симптоматику, обусловленную основным заболеванием, и увеличивает продолжительность жизни отдельных больных.

Вторая линия химиотерапии должна назначаться только при прогрессировании опухолевого процесса Препараты, рекомендованные к применению:

доцетаксел,

пеметрексед (при неплоскоклеточном НМРЛ),

гемцитабин,

эрлотиниб (при мутации EGFR, если ранее не применялся),

гефитиниб (при мутации EGFR, если ранее не применялся)

афатиниб (при мутации EGFR, если ранее не применялся)

кризотиниб (при транслокации ALK, если ранее не применялся)

Возможно использование одной из платиновых комбинаций (при ECOG 0-1) в случае, если в первой лини лечения применялись ингибиторы тирозинкиназы EGFR или кризотиниб, и монотерапия гемцитабином или винорельбином (при ECOG 2).

У пациентов, получающих в первой линии ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб), в случае прогрессирования опухолевого процесса, сопровождающегося клиническими симптомами, возможно использование одной из платиновых комбинаций на фоне продолжения приема ингибиторов тирозинкиназ EGFR. При бессимптомном прогрессировании допустимо продолжение монотерапии ингибиторами тирозинкиназ EGFR.

Паллиативная лучевая терапия

Используется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (болевой синдром, кровохаркание, обструкция).

Метастазы в головной мозг.

Частое проявление прогрессирования рака легкого, в основном, аденокарциномы (до 30%). При выявлении одиночных солитарных метастазов малого размера (менее 30 мм) возможно локальное лечение: оперативное удаление и/или лучевая терапия (на весь головной мозг РОД=2,5-3Гр, СОД=30) и/или стереотаксическая лучевая терапия или радиохирургическое лечение. Симптомные метастазы в головной мозг могут быть показанием к нейрохирургическому лечению на первом этапе с последующей химиолучевой терапией. Высокие дозы глюкокортикоидов (дексаметазон до 24 мг/сутки) – обязательный компонент симптоматического лечения, направленного на уменьшение проявлений отека вещества мозга; при неэффективности глюкокортикоидов в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы неэффективно – что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

При несимптомном метастатическом поражении вещества мозга лечение может быть начато с применения системной химиотерапии.

Развитие метастазов в головном мозге на фоне эффективной таргетной терапии (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, кризотиниб) может свидетельствовать об особенностях фармакокинетики препаратов – плохой проницаемости через гематоэнцефалический барьер; целесообразно проведение лучевой терапии на головной мозг и продолжение таргетного лечения.

При метастатическом поражении костей, осложненным болевым синдромом и/или патологическим переломом рекомендовано длительное применение бисфосфонатов.

Лечение больных мелкоклеточным раком легкого

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования, материал для которого получен при биопсии из первичной опухоли или метастатического очага, возможна и цитологическая верификация диагноза.

Распространенность процесса

Стандартом обследования являются сбор анамнеза и физикальный осмотр, клинический и биохимический анализ крови, УЗИ органов брюшной полости, надключичных, подмышечных л/узлов и забрюшинного пространства, КТ органов грудной клетки и головного мозга (желательно с в/в контрастированием), сцинтиграфия скелета.

По показаниям: цитологическое исследование костного мозга, МРТ головного мозга, ПЭТ.

Стадирование должно проводится на основании TNM классификации (7-ое издание, 2009). Однако до настоящего времени широко используется стадирование МРЛ на две группы: «локализованный процесс» (не выходящий за пределы одной половины грудной клетки); «распространенный процесс» (с отдаленными метастазами).

Лечение локализованного МРЛ.

Комбинация химиотерапии и лучевой терапии является сегодня стандартом лечения локализованного МРЛ (ТНМ IIА–IIIВ стадии). Одновременная химиолучевая терапия при локализованном МРЛ.

Схемы ПХТ, дозы, время введения препаратов определяются при совместном обсуждении больного химиотерапевтом и радиологом. Исключаются больные с обширным поражением лимфатических узлов средостения, обоих корней легких, при наличии ателектазов, у больных со статусом ВОЗ (или по Карновскому) 2-3 степени.

Используются разовые дозы облучения 2-3 Гр, суммарно до 40 иГр. Далее локально на основные очаги (первичная опухоль и крупные – в средостении), подводится 2-3Гр, СОД до 60 иГр, за весь курс/ Последовательная химиотерапия и лучевая терапия локализованной формы МРЛ

На 1 этапе используется химиотерапия, 4-6 курсов, с оценкой эффекта по данным КТ после каждых двух курсов. Применяется у больных с обширным поражением лимфатических узлов средостения, обоих корней легких, при наличии ателектазов, у больных со статусом ВОЗ (или по Карновскому) 2-3 степени.

На 2 этапе проводится лучевая терапия в зависимости от эффекта ХТ, состояния больного. В объем облучения включается процесс, выявленный до ПХТ, 2-2,5 Гр, до СОД 40иГр. Далее объем сокращается до выявленного при контрольном КТ перед ЛТ, разовые дозы 2-2,5 Гр, до СОД за курс 60-64иГр при радикальном курсе или 50-56иГр – при паллиативном.

Лучевая терапия планируется по тем же правилам, которые указаны при характеристике химиолучевой терапии

При наличии метастазов в надключичных узлах облучение проводится одновременно с началом локо-региональной ЛТ, РД 2-3 Гр, СД до 56- 60иГр Конвенциальная лучевая терапия (планирование по 2Д) осуществляется с использованием разовой дозы 2-2,5Гр, нагрузка на легкие, сердце, спинной мозг оценивается по 1-3 поперечным КТ срезам.

Конформная лучевая терапия (планирование по 3Д) осуществляется с использованием разовой дозы 2,5–3 Гр, до СОД 56-64 иГр. Нагрузка на легкие, сердце, спинной мозг, оценивается по гистограмме.

Предпочтительнее конформная лучевая терапия Профилактическое облучение головного мозга (ПОМ).

Проводится больным МРЛ после оперативного лечения и после консервативной терапии при полном, частичном эффекте и стабилизации процесса в грудной клетке, оцененных по КТ. При прогрессировании ПОМ не проводится.

Перед облучением головного мозга, не позднее 3-4 недель, должно быть проведено МРТ–исследование, в крайнем случае – КТ с контрастированием. Только при отсутствии изменений любой природы в веществе головного мозга предлагается ПОМ. Согласие больного обязательно.

Облучают весь мозг с включением костей черепа, с двух боковых полей, с разворотом коллиматора вдоль основания черепа. РД 2-2,5 Гр, СОД 30-35 иГр.

ПОМ возможно проводить конвенциальным методом.

Лечение диссеминированного МРЛ (IV ст., опухоль, выходящая за пределы гемиторакса) – химиотерапия.

В зависимости от наличия симптомов локального поражения (симптомные МТС в головной мозг, синдром сдавления ВПВ, ателектаз лёгкого, поражение костей с болевым синдромом, признаки компрессии спинного мозга) – возможно присоединение паллиативной лучевой терапии. Принципы химиотерапии:

МРЛ высоко чувствителен к цитостатикам и лучевой терапии.

МРЛ чувствителен к этопозиду, цисплатину, карбоплатину, паклитакселу, доцетакселу, топотекану, иринотекану, гемцитабину, циклофосфану, доксорубицину, винкристину.

Стандартом ХТ является сочетание этопозида с цисплатином или карбоплатином (схемы ЕР/ЕС). Карбоплатин используется у ослабленных больных и при нарушении функции почек.

Обычно проводится 4-6 циклов химиотерапии 1 линии.

Каждые 2-3 курса проводится контрольное обследование для оценки эффекта.

В случаях необходимости оказания «срочной» помощи больному с выраженными симптомами сдавления ВПВ, возможно применение схемы CAV в 1-й линии.

При прогрессировании процесса используются схемы 2й линии (см. табл.). Обычно проводится не более 4 курсов.

В случаях необходимости оказания срочной помощи больному с выраженными симптомами сдавления ВПВ, возможно применение схемы CAV в 1 линии.

При метастатическом поражении костей рекомендовано применение бисфосфонатов.

При дальнейшем прогрессировании или плохой переносимости используются схемы резерва, а также паллиативная ЛТ.

При наличии метастазов в головном мозге возможно проведение 2-3 курсов ХТ по схеме ЕР или IP или проведение ЛТ на весь головной мозг в суммарной дозе 40–50 иГр (разовые дозы 2,5–3 Гр).

Наблюдение

В случае достижения полного или частичного эффекта с наличием остаточной опухоли менее 10 % от исходной – больного направляют на профилактическое облучение мозга с дальнейшим наблюдением онколога каждые 2-3 мес в течение 1 года, 3-4 мес в течение второго-третьего года, и 5-6 мес в период 4-5 годов, далее – ежегодно.

МРЛ-3

Хирургический компонент

Лобэктомия

Билобэктомия

Пневмонэктомия

Лучевой компонент

Первичная опухоль

Конвенциональная лучевая терапия РОД 3 Гр, СОД 60 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 3 Гр, СОД 45 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Регионарные лимфатические узлы

Конвенциональная лучевая терапия РОД 3Гр, СОД 50 Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 3 Гр, СОД 30 Гр (КТ или МРТ, 3D)

Профилактическое облучение головного мозга

Конвенциональная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 30Гр (R-графия, КТ, 2-2,5D)

Конформная лучевая терапия РОД 2Гр, СОД 30Гр (КТ или МРТ, 3D*)