gerb

ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ
ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ
АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ

Клинические рекомендации по коррекции дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR

Утверждено на Заседании правления Ассоциации онкологов России

Москва 2014

Коллектив авторов (в алфавитном порядке):

Болотина Л.В., Горбунова В.А., Манзюк Л.В., Моисеенко В.М., Орлова Е.В., Поддубная И.В., Птушкин В.В., Строяковский Д.Л., Трякин А.А.

Представленные рекомендации составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального общества онкологов-химиотерaпевтов России от 2012 года.

Ингибиторы EGFR показаны для лечения колоректального рака (панитумумаб, цетуксимаб), немелкоклеточного рака легкого (гефетиниб, эрлотиниб), плоскоклеточного рака головы и шеи (цетуксимаб) , рака поджелудочной железы (эрлотиниб). Клинические исследования данной группы препаратов при других нозологиях продолжаются. В отличие от цитотоксической химиотерапии, лечение ингибиторами EGFR сопровождается минимальными неспецифическими и гематологическими побочными эффектами.

Чаще всего нежелательные явления, связанные с ингибиторами EGFR, развиваются в результате сопутствующего ингибирования физиологических сигналов EGFR в коже. В настоящее время признано, что это классовый эффект всех ингибиторов EGFR. Практически во всех клинических исследованиях ингибиторов EGFR показана достоверная взаимосвязь между развитием кожной сыпи, степенью ее выраженности и эфективностью терапии. При использовании моноклональных антител частота ее выше по сравнению с малыми молекулами - ингибиторами тирозинкиназ (около 60%) и достигает 90%. У большинства пациентов симптомы варьируют от слабо выраженных до умеренных, однако, возникающий на этом фоне физический и психологический дискомфорт может быть значительным. Недостаточный врачебный контроль данных побочных эффектов может приводить к неоправданным задержкам в терапии и перерывам в лечении. Дерматологические реакции у пациентов, получающих терапию ингибитор ами EGFR могут быть значительно уменьшены при своевременной профилактике и адекватном симптоматическом лечении.

Наиболее частыми дерматологическими реакциями, связанными с ингибированием EGFR, являются:

Со стороны кожи:

  • акнеподобная сыпь (папуло-пустулезная)

  • сухость кожи

  • кожный зуд

Со стороны ногтей:

  • паронихии

Со стороны волос:

  • трихомегалия

  • гипертрихоз

Сроки появления различных видов дерматологических реакций у пациентов, получающих терапию ингибиторами EGFR

ris1

Первым симптомом, появляющимся в первые 2-3 недели терапии, является акнеподобная папуло-пустулезная сыпь, часто сопровождающаяся зудом. Далее (после 2-4 месяцев терапии) интенсивность сыпи обычно уменьшается, и ведущими симптомами становятся паронихии, сухость кожи и связанный с ней кожный зуд.

В соответствие с официальными рекомендациями, в случае выраженной (3-4 степени) кожной токсичности терапию моноклональными антителами (панитумумаб, цетуксимаб) следует приостановить, пока степень выраженности не уменьшится до 1-2. Однако данный алгоритм может приводить к необоснованно высокой частоте отмены препарата. Согласно классификации, к 3 степени относится сыпь, поражающая свыше трети поверхности тела, даже если она не сопровождается значимыми симптомами. Отмена анти-EGFR терапии в такой ситуации необоснованна. Перерыв в терапии показан, если на фоне адекватного лечения кожных реакций, сохраняются выраженные клинически значимые симптомы.

В настоящее время для лечения дерматологических реакций, вызванных ингибиторами EGFR нет рекомендаций, основывающихся на рандомизированных сравнительных клинических исследованиях. Данные рекомендации в значительной степени составлены на основе заключений экспертов, обзора литературы (статей, докладов по небольшим когортным исследованиям и ограниченных данных о небольших проспективных рандомизированных клинических исследованиях), а также экспертных руководств дерматологов.

Общие рекомендации пациентам, получающим терапию ингибиторами EGFR

  • Всем пациентам, получающим терапию ингибиторами EGFR, рекомендуется использовать солнцезащитные средства и головные уборы, ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить любые возможные кожные реакции

  • Пациентам следует каждое утро наносить увлажняющие и солнцезащитные (с солнцезащитным фильтром >15 УФА и УВФ) средства на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь

  • Во время лечения необходимо избегать травм, контакта с агрессивными реагентами (мыло, моющие и чистящие средства и т.п.)

  • Исключить, по возможности, макияж и обрезной маникюр

  • Бритье не противопоказано, не рекомендуются электробритвы

  • Рекомендуется носить свободную и удобную обувь, использовать хлопчатобумажное белье

  • Рекомендуется ограничить водные процедуры

  • При 3-4 степени токсичности - консультация ассоциированного дерматолога с последующим динамическим наблюдением

1. Медикаментозная профилактическая терапия

  • Профилактическое лечение снижает степень выраженности всех проявлений кожной токсичности

  • Профилактическая медикаментозная терапия начинается накануне или в день введения/приема препарата

Категория средств Название Инструкции

Увлажняющие крема

Липобейз крем, Локобейз, Рипеа Топикрем, крем после бритья с витамином F и т.п.

Питательное увлажняющее, смягчающее действие. Наносить на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро

Гормональные средства*

Гидрокортизоновая мазь 1%*

Наносить перед сном на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь

Солнцезащитные крема

Средства с солнцезащитным фильтром > 15 УФА и УВФ

Перед выходом на улицу на открытые участки тела в период весна-осень

Системные антибиотики*

ДОКСИЦИКЛИН 100 мг*

1 раз в сутки внутрь длительно

* после обсуждения с пациентом и информировании его о возможных нежелательных явлениях

2. Лечение кожной токсичности

2.1 Акнеподобная сыпь (папуло-пустулезная)

Для определения степени тяжести папуло-пустулезной сыпи предложено несколько классификаций, наиболее распространенной является классификация NCI-CTC.

Классификация NCI-CTCAE v.4.03
Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4

Папулы и/или пустулы, поражение тела <10%; сопровождается\не сопровождается кожным зудом или болезненностью

Папулы и/или пустулы; поражение тела 10%-30%; сопровождается\не сопровождается кожным зудом или болезненностью; отрицательное психологическое воздействие; ограничение активности

Папулы и/или пустулы; поражения тела >30%; сопровождается\не сопровождается кожным зудом или болезненностью; ограничение самообслуживания; возможна локальная суперинфекция

Папулы и/или пустулы; площадь поражения тела любая; ассоциируется с распространенной суперинфекцией, требующей назначения в/в антибиотикотерапии; жизнеугрожающие последствия
Лечение акнеподобной сыпи
Категория средств Название Инструкции

Увлажняющие крема

Липобейз крем
Топикрем

Питательное увлажняющее, смягчающее действие.
Наносить на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь каждое утро

Элидел (пимекролимус)
Протопик (такролимус)

Мазь, антагонист кальциневрина, производное макролактама аскомицина. При выраженном отеке и зуде кожи лица 2 раза в день

Местные антисептические средства при кожной сыпи 1-2 степени

Розамет крем (метронидазол)
Пимафукорт

Противомикробный крем для наружного применения 1%. 1 г крема содержит метронидазол -10 мг.
Наносится на кожу тонким слоем и слегка втирается 1 -2 раза в день

Далацин-Т гель

Гель для наружного применения. 1 г геля содержит клиндамицин (в виде клиндамицина фосфата) - 10 мг.
Тонким слоем втирают 1 -2 раза в сутки

Зинерит лосьон

Порошок для приготовления раствора для наружного применения в комплекте с растворителем. Раствор Зинерита наносят тонким слоем на пораженный участок кожи 2 раза в сутки.

Базирон гель

Гель для наружного применения 5%, 10%. 1 г геля содержит бензоила пероксида 50 и 100 мг соответственно. Тонкий слой 5% геля наносят на пораженные участки кожи 1 раз в сутки в течение 2-3 нед; затем переходят на 10% гель, который применяют вплоть до исчезновения кожных проявлений

Антибактериальные средства при кожной сыпи ≥ 2 степени*

2 степень - Эритромициновая мазь 3 степень - Банеоцин (лосьон, присыпка, мазь), Супироцин

Согласно инструкции

Системные антибиотики при кожной сыпи ≥ 2 степени*

ДОКСИЦИКЛИН 100мг

2 раза в сутки внутрь

* Обязательна консультация дерматолога

  • Местный крем с антибиотиками (розамет крем, далацин гель, базирон гель или зинерит лосьон) может быть использован при наличии легкой степени поражения.

  • В случае умеренной и тяжелой степени, при консультации дерматолога, дополнительно внутрь назначается доксициклин, учитывая его противовоспалительный эффект

  • В отельных случаях при выраженном отеке и зуде кожи лица назначается пимекролимус\такролимус 2 раза в день

  • Бритье не противопоказано, электробритвы не рекомендуются.

  • Лечение фурункулов и карбункулов - использование системной антибиотикотерапии. Местно: мази с антибиотиками (Супироцин, Супироцин-В, Банеоцин), Солевые компрессы для эвакуации гноя и местного противовоспалительного действия. Приготовление солевых компрессов: 100 г каменной или морской соли на 1 л воды комнатной температуры или температуры тела. Продолжительность 15 минут, 2-3 компресса 3 раза в день, несколько дней. Нельзя накрывать целлофаном, пакетом или низкопропускной тканью. После каждого компресса повторно наносить любой из кремов с антибиотиками

  • При регрессе высыпаний переход на местные увлажняющие средства

  • При возникновении суперинфекции показана системная терапия антибиотиками по результатам бактериологического исследования

2.2 Лечение кожного зуда при любых проявлениях кожных реакций

  • Антигистаминные препараты (кларитин, зиртек, фенистил и т.п.)

  • Местные кортикостероиды (гидрокортизоновая мазь - 1 степень, фторокорт, синафлан, элоком, локоид, - 2-3 ст) применяются кратковременно, для лечения обострений, противозудного эффекта

  • Увлажняющие кремы и мази (липобейз, топикрем и др)

  • При выраженном кожном зуде целесообразно проводить коррекцию при консультации дерматолога

2.3 Лечение сухости кожи, экземы

  • Смягчающие средства: Липобейз используется при сухости кожи кистей и стоп, Топикрем на кожу туловища

  • Для лечения инфицированных трещин применяют Левомеколь, в качестве местного антисептика и репаранта тканей

  • Салициловая кислота, 50% пропиленгликоль (при трещинах)

  • Визин (глазные капли, применять согласно инструкции) при сухости роговицы

  • Дипроспан 1-2 мл в/м при выраженном зуде (3-4 ст.) на 2-3 сутки после введения моноклонального антитела

2.4 Лечение паронихий

  • Антисептики, хлоргексидин

  • Эритромициновая мазь

  • Системные антибиотики тетрациклнового, эритромицинового ряда - доксициклин, азитромицин

Рекомендации по лечению паронихий:

  • Раннее назначение местных антисептических растворов (хлоргексидин) или местных кремов с антибиотиками (например, зритромициновая мазь) для ежедневного использования.

  • Гидрокортизоновая мазь 1 % при осложнениях

  • Нитрат серебра - в случае нагноения.

  • Пероральные тетрациклины (доксициклин) могут уменьшить степень выраженности паронихий

  • Нестероидные противовоспалительные препараты могут быть использованы в качестве симптоматической терапии.

  • В случае суперинфекции - системные антибиотики по результатам бактериологического исследования

2.5 Лечение изменений со стороны волос

  • Тримминг для коррекции усиленного роста волос (трихомегалия)

  • Крем для удаления волос на лице (Эфлорнитин гидрохлорид) или лазерная эпиляция