ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ |
Клинические рекомендации по кардиоваскулярной токсичности индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами
Утверждено
на Заседании правления Ассоциации онкологов России
Москва 2014
Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Бедрицкий С.А., Ларионова В.Б., Снеговой А.В.
Представленные рекомендации составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального оьщества онкологов-химиотерапевтов России от 2014 года и данных непосредственных и отдаленных результатов крупных рандомизированных и ретроспективных исследований.
Введение
Соверменная лекарственная терапия злокачествных новообразований серьезно изменила ожидаемую продолжительность жизни онкологических больных. Тем не менее, клиническая польза не всегда сопоставима с профилем безопасности применямых препаратов. Актуальным вопросом остается влияние цитостатических и таргетных препаратов на сердечно-сосудистую систему.
Кардиотоксичность - термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой нп фоне лекарственной терапии онкологических больных. Кардиотоксичность может развиваться во время лечения или после его окончания. Типы кардиотоксичности, ассоциированные с противоопухолевой химиотерапией, представлены в таблице 1.
Типы кардиоваскулярной токсичности | Препараты | Частота возникновения | Потенциальный риск (%) |
---|---|---|---|
Хроническая сердечная недостаточность (XCH) |
Антракциклины |
+++ |
3-26%
18-48% |
Митоксантрон |
++ |
||
Высокие дозы циклофосфамида (~120-200 мг/кг) |
++ |
до 11% |
|
Митомицин С |
++ |
||
Трастузумаб |
ХСН ++ |
ХСН до 4 1% |
|
Цисплатин |
++ |
||
Транс-ретиноевая кислота |
++ |
||
Паклитаксел |
++ |
5-15% |
|
Доцетаксел |
+ |
2.3-8% |
|
Бевацизумаб |
+ |
1.7-2.2% |
|
Цитарабин |
+ |
||
Алемтузумаб |
+ |
||
Иматиниб |
+ |
||
Сорафениб |
+ |
||
Сунитиниб |
++ |
11-21% |
|
Лапатиниб |
+ |
||
Интерферон-альфа |
+ |
||
Кардиальная ишемия |
5-фторуцил |
+++ |
1-68% |
Интерферон-альфа |
++ |
||
Цисплатин |
+ |
||
Капецитабин |
+ |
3-9% |
|
Бевацизумаб |
+ |
||
Паклитаксел |
+ |
до 5 % |
|
Доцетаксел |
+ |
до 1.7% |
|
Интерлейкин-2 |
+ |
||
Винкаалкалоиды |
+ |
||
Cорафениб |
+ |
2.7-2.9% |
|
Трабедектин |
+ |
не более 1 % |
|
Эрлотиниб |
+ |
до 2.3% |
|
Гипотензия |
Интерлейкин-2 |
++++ |
|
Алемтузумаб |
+++ |
||
Интерферон альфа |
+++ |
||
Этопозид |
++ |
||
Ритуксимаб |
++ |
||
Транс-ретиноевая кислота |
++ |
||
Паклитаксел |
+ |
||
Цетуксимаб |
+ |
||
Талидомид |
+ |
||
Гипертензия |
Бевацизумаб |
+++ |
до 34% |
Сорафениб |
+++ |
||
Cунитиниб |
+++ |
до 30% |
|
Цисплатин |
++ |
||
Интерферон альфа |
++ |
||
Алемтузумаб |
++ |
||
Ритуксимаб |
++ |
||
Аритимии |
Талидомид |
++ |
|
Ифосфамид |
++ |
||
Ритуксимаб |
+ |
||
Интерлейкин-2 |
++ |
||
Паклитаксел |
++ |
||
Отеки |
Иматиниб |
++++ |
|
Талидомид |
++ |
||
Cунитиниб |
++ |
до 11% |
|
Панитумумаб |
++ |
до 12% |
|
Гефитиниб |
+ |
до 2% |
|
Увеличение интервала QT или пароксизмальнач желудочковая тахикардии типа «пирует» (Torsade de Pointe) |
Триоксид мышьяка |
++++ |
до 93% |
Паклитаксел |
++ |
до 31% |
|
Cорафениб |
++ |
||
Cунитиниб |
++ |
||
Тромбоэмболические осложнения |
Бевацизумаб |
++ |
5-15.1% |
Талидомид |
++ |
||
Эстрамустин |
++ |
||
Цисплатиин |
+ |
||
Эрлотиниб |
+ |
до 3.9% |
|
Перикардиты и перикардиальные выпоты |
Иматиниб |
++ |
|
Циклофосфамид |
+ |
||
Бусульфан |
+ |
||
Цитарабин |
+ |
||
Транс-ретиноевая кислота |
+ |
||
Блеомицин |
+ |
||
«+» низкая частота возникновения, «++» умеренная, «+++» высокая, «++++» очень высокая ДЛЖ - систолическая дисфункция левого желудочка |
Виды кардиотоксичности
Согласно классификации Suter и Ewer все цитостатики и таргетные препараты разделяются по виду повреждающего действия на сердечную и сосудистую системы.
I тип - не обратимая дисфункция миокарда, за счет гибели миокардиоцитов. Таким воздействием обладают антрациклины. Степень повреждения миокрада в этом случае зависит от кумулятивной дозы.
II тип - обратимая дисфункия миокардиоцитов, за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы.
Однако данная классификация не учитывает все факторы способствующие развитию кардиотоксичности. Например: трастузумаб, относится ко II типу, но у пациентов, имеющих сопутствующую кардиальную патологию или кардиотоксичность от антракциклинов, он может способствовать развитию повреждающего действия I типа.
Факторы риска кардиотоксичности для I и II вида
I вид:
II вид:
Мониторинг кардиотоксичности (ЭхоКГ, ЭКГ, Тропонин I, натрийуретический пептид В-типа), (согласно рекомендациям ESMO 2012)*
-
Всем пациентам, получающим проивоопухолевое лечение необходимо выполнять процедуры, контролирующие функцию сердечной и сосудистой систем. При лечении в адъювантном режиме антрациклинами и трастузумабом мониторинг функции сердечно-сосудистой системы следует проводить перед началом терапии и далее через 3,6,9,12,18 месяцев. Более частый контроль возможен по клиническим показаниям.
-
Определение уровня Тропонина I* и натрийуретического пептида В-типа * рекомендовано для пациентов, имеющих факторы риска кардиотоксичности, особенно при лечении антрациклинами.
-
Оценка функции сердечной и сосудистой систем рекомендована через 4 и 10 лет после терапии антракциклинами у пациентов в возрасте < 15 лет и у пациентов в возрасте старше 15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг/м 2, а эпирубицина - более 360 мг/м2.
Рекомендации по ведению пациентов при снижении ФВЛЖ на фоне терапии антрациклинов (согласно рекомендациям ESMO 2012), таблица 2.
Cнижение ФВЛЖ | Тактика | Кардиальная терапия |
---|---|---|
≥ 15% от исходного значения, но при этом значение ФВЛЖ остается в пределах ≥ 50% |
терапия антрациклинами может быть продолжена |
не проводится |
< 50% на фоне лечения антрациклинами |
повторная оценка ЭхоКГ через 3 недели если это значение подтверждается, химиотерапия временно прекращается |
проводится кардиальная терапия |
< 40% на фоне лечения антрациклинами |
химиотерпаия данным режимом прекращается |
проводится кардиальная терапия и обсуждаются альтернативные возможности лекарственной терапии |
* Тропонин I белок, который содержится в сердечной мышце и высвобождается в кровь при инфаркте миокарда.
* Натрийуретические гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме. Основным стимулом из секреции является повышение напряжения миокарда при увеличении давления в левом желудочке сердца. При сердчено-сосудистой патологии натрийуретические пептиды отражают сократительную функцию сердца, поэтому могут быть использованы для диагностики сердечной недостаточности до проведения инструментального обследования. С этой целью рекомендуется использовать пептиды В-типа.
Пациентам с поврежденной дисфункцией левого желудочка по данным ЭхоКГ ЭКГ, даже при отсутствии клинических проялвений, необходимо начинать кардиальную терапию как можно раньше. Особенно в случаях лечения антракциклинами и ожидаемой длительной продолжительности жизни пациентов.
Примерный алгоритм диагностики и лечению кардиотоксичности на фоне терапии антракциклинами (схема 1) и трастузумабом (схема 2).
Схема 1. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами, согласно рекомндациям ESMO 2012.
Медикаментозная поддержка при развитии кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адьювантном режиме:
-
при ФВЛЖ от 40 до 50 % для профилактики прогрессирования сердечной недостаточности рассматривается возможность назначения ингибиторов АПФ (например, эналаприл, каптоприл и др.);
-
при ФВЛЖ < 40 % без клинических признаков кардиотоксичности проводится лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или бета-блокаторами (например, бисопролол (конкор), бетаксолол (локрен) и др.) под наблюдениемкардиолога;
-
при ФВЛЖ < 40 % и клинических признаках кардиотоксичности начинается лечение АПФ в комбинации с бета-блокаторами под наблюдением кардиолога.
Общий алгоритм предствален на схеме 2.
Cхема 2. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адьювантном режиме [Jones et al.2009]
Рекомендации ESMO 2012 по мониторингу пациентов получающих антиангиогенную терапию (АТ) с высоким риском развития артериальной гипертензии (АГ)
Факторы риска:
Рекомендации предусматривают лекарственную реакцию гипертензии, контроль за артериальным давлением, периодическое выполнение ЭКГ и ЭхоКГ. (схема 3)
Схема 3. Алгоритм коррекции гипертензии на фоне антиангиогенной терапии.
Заключение
Внедрение новых и эффективных противоопухолевых препаратов нередко сопряжено с риском осложнений со стороны сердечной и сосудистой системы. В частности, комбинации таргетных, цитотоксических или цитостатических лекартсвенных средств нередко приводят к увеличению частоты этих побочных явлений, а также способны потенцировать переход одного типа кардиотоксичности в другой. Появилась необходимость выделения групп риска среди онколгических пациентов для монтиронга функции сердечной и сосудистой систем, своевременно диагностики и эффективной терапии кардиальных осложнений. Это возможно только при взаимодействии между онкологами и кардиологами, что позволит повысить эффективность профилактики, своевременной диагностики и лечения кардиоваскулярной токсичности.