Клинические рекомендации по кардиоваскулярной токсичности индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами

Утверждено
на Заседании правления Ассоциации онкологов России

Москва 2014

Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Бедрицкий С.А., Ларионова В.Б., Снеговой А.В.

Представленные рекомендации составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального оьщества онкологов-химиотерапевтов России от 2014 года и данных непосредственных и отдаленных результатов крупных рандомизированных и ретроспективных исследований.

Введение

Соверменная лекарственная терапия злокачествных новообразований серьезно изменила ожидаемую продолжительность жизни онкологических больных. Тем не менее, клиническая польза не всегда сопоставима с профилем безопасности применямых препаратов. Актуальным вопросом остается влияние цитостатических и таргетных препаратов на сердечно-сосудистую систему.

Кардиотоксичность - термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой нп фоне лекарственной терапии онкологических больных. Кардиотоксичность может развиваться во время лечения или после его окончания. Типы кардиотоксичности, ассоциированные с противоопухолевой химиотерапией, представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Типы кардиоваскулярной токсичности	Препараты	Частота возникновения	Потенциальный риск (%)
Хроническая сердечная недостаточность (XCH)	Антракциклины - в суммарной дозе до 550 мг/м₂ - в суммарной дозе до 700 мг/м₂	++ +++	3-26% 18-48%
	Митоксантрон	++
	Высокие дозы циклофосфамида (~120-200 мг/кг)	++	до 11%
	Митомицин С	++
	Трастузумаб	ХСН ++ ДЛЖ +++	ХСН до 4 1% ДЛЖ до 34%
	Цисплатин	++
	Транс-ретиноевая кислота	++
	Паклитаксел	++	5-15%
	Доцетаксел	+	2.3-8%
	Бевацизумаб	+	1.7-2.2%
	Цитарабин	+
	Алемтузумаб	+
	Иматиниб	+
	Сорафениб	+
	Сунитиниб	++	11-21%
	Лапатиниб	+
	Интерферон-альфа	+
Кардиальная ишемия	5-фторуцил	+++	1-68%
	Интерферон-альфа	++
	Цисплатин	+
	Капецитабин	+	3-9%
	Бевацизумаб	+
	Паклитаксел	+	до 5 %
	Доцетаксел	+	до 1.7%
	Интерлейкин-2	+
	Винкаалкалоиды	+
	Cорафениб	+	2.7-2.9%
	Трабедектин	+	не более 1 %
	Эрлотиниб	+	до 2.3%
Гипотензия	Интерлейкин-2	++++
	Алемтузумаб	+++
	Интерферон альфа	+++
	Этопозид	++
	Ритуксимаб	++
	Транс-ретиноевая кислота	++
	Паклитаксел	+
	Цетуксимаб	+
	Талидомид	+
Гипертензия	Бевацизумаб	+++	до 34%
	Сорафениб	+++
	Cунитиниб	+++	до 30%
	Цисплатин	++
	Интерферон альфа	++
	Алемтузумаб	++
	Ритуксимаб	++
Аритимии	Талидомид	++
	Ифосфамид	++
	Ритуксимаб	+
	Интерлейкин-2	++
	Паклитаксел	++
Отеки	Иматиниб	++++
	Талидомид	++
	Cунитиниб	++	до 11%
	Панитумумаб	++	до 12%
	Гефитиниб	+	до 2%
Увеличение интервала QT или пароксизмальнач желудочковая тахикардии типа «пирует» (Torsade de Pointe)	Триоксид мышьяка	++++	до 93%
	Паклитаксел	++	до 31%
	Cорафениб	++
	Cунитиниб	++
Тромбоэмболические осложнения	Бевацизумаб	++	5-15.1%
	Талидомид	++
	Эстрамустин	++
	Цисплатиин	+
	Эрлотиниб	+	до 3.9%
Перикардиты и перикардиальные выпоты	Иматиниб	++
	Циклофосфамид	+
	Бусульфан	+
	Цитарабин	+
	Транс-ретиноевая кислота	+
	Блеомицин	+
«+» низкая частота возникновения, «++» умеренная, «+++» высокая, «++++» очень высокая ДЛЖ - систолическая дисфункция левого желудочка

Виды кардиотоксичности

Согласно классификации Suter и Ewer все цитостатики и таргетные препараты разделяются по виду повреждающего действия на сердечную и сосудистую системы.

I тип - не обратимая дисфункция миокарда, за счет гибели миокардиоцитов. Таким воздействием обладают антрациклины. Степень повреждения миокрада в этом случае зависит от кумулятивной дозы.

II тип - обратимая дисфункия миокардиоцитов, за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы.

Однако данная классификация не учитывает все факторы способствующие развитию кардиотоксичности. Например: трастузумаб, относится ко II типу, но у пациентов, имеющих сопутствующую кардиальную патологию или кардиотоксичность от антракциклинов, он может способствовать развитию повреждающего действия I типа.

Факторы риска кардиотоксичности для I и II вида

I вид:

кумулятивная доза химиопрепаратов (особенно антрациклинов)
комбинированная химиотерапия
лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапия
возраст старше 65 лет
кардиальная патология в анамнезе
гипертоническая болезнь

II вид:

лечение антракциклинами в анамнезе
одновременная терапия антрациклинами
возраст старше 50 лет
кардиальная патология в анамнезе (систолическая дисфункция или снижение фракции выброса левого желудка (ФВЛЖ) менее 55%)
ожирение (ИМТ>25 кг/м²

Клинические признаки кардиотоксичности

боли в сердце
учащенное или затрудненное дыхание.
цианоз,
отек лодыжек и голеностопных суставов,
асцит,
гепатомегалия,
гипотония или гипертония,
хрипы в легких, кашель,
пароксизмальная ночная одышка,
выбухание яремных вен,
плеврит.

Мониторинг кардиотоксичности (ЭхоКГ, ЭКГ, Тропонин I, натрийуретический пептид В-типа), (согласно рекомендациям ESMO 2012)*

Всем пациентам, получающим проивоопухолевое лечение необходимо выполнять процедуры, контролирующие функцию сердечной и сосудистой систем. При лечении в адъювантном режиме антрациклинами и трастузумабом мониторинг функции сердечно-сосудистой системы следует проводить перед началом терапии и далее через 3,6,9,12,18 месяцев. Более частый контроль возможен по клиническим показаниям.
Определение уровня Тропонина I* и натрийуретического пептида В-типа * рекомендовано для пациентов, имеющих факторы риска кардиотоксичности, особенно при лечении антрациклинами.
Оценка функции сердечной и сосудистой систем рекомендована через 4 и 10 лет после терапии антракциклинами у пациентов в возрасте < 15 лет и у пациентов в возрасте старше 15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг/м ², а эпирубицина - более 360 мг/м².

Рекомендации по ведению пациентов при снижении ФВЛЖ на фоне терапии антрациклинов (согласно рекомендациям ESMO 2012), таблица 2.

Таблица 2.
Cнижение ФВЛЖ	Тактика	Кардиальная терапия
≥ 15% от исходного значения, но при этом значение ФВЛЖ остается в пределах ≥ 50%	терапия антрациклинами может быть продолжена	не проводится
< 50% на фоне лечения антрациклинами	повторная оценка ЭхоКГ через 3 недели если это значение подтверждается, химиотерапия временно прекращается	проводится кардиальная терапия
< 40% на фоне лечения антрациклинами	химиотерпаия данным режимом прекращается	проводится кардиальная терапия и обсуждаются альтернативные возможности лекарственной терапии

* Тропонин I белок, который содержится в сердечной мышце и высвобождается в кровь при инфаркте миокарда.

* Натрийуретические гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме. Основным стимулом из секреции является повышение напряжения миокарда при увеличении давления в левом желудочке сердца. При сердчено-сосудистой патологии натрийуретические пептиды отражают сократительную функцию сердца, поэтому могут быть использованы для диагностики сердечной недостаточности до проведения инструментального обследования. С этой целью рекомендуется использовать пептиды В-типа.

Пациентам с поврежденной дисфункцией левого желудочка по данным ЭхоКГ ЭКГ, даже при отсутствии клинических проялвений, необходимо начинать кардиальную терапию как можно раньше. Особенно в случаях лечения антракциклинами и ожидаемой длительной продолжительности жизни пациентов.

Примерный алгоритм диагностики и лечению кардиотоксичности на фоне терапии антракциклинами (схема 1) и трастузумабом (схема 2).

Схема 1. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами, согласно рекомндациям ESMO 2012.

Медикаментозная поддержка при развитии кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адьювантном режиме:

при ФВЛЖ от 40 до 50 % для профилактики прогрессирования сердечной недостаточности рассматривается возможность назначения ингибиторов АПФ (например, эналаприл, каптоприл и др.);
при ФВЛЖ < 40 % без клинических признаков кардиотоксичности проводится лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или бета-блокаторами (например, бисопролол (конкор), бетаксолол (локрен) и др.) под наблюдениемкардиолога;
при ФВЛЖ < 40 % и клинических признаках кардиотоксичности начинается лечение АПФ в комбинации с бета-блокаторами под наблюдением кардиолога.

Общий алгоритм предствален на схеме 2.

Cхема 2. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адьювантном режиме [Jones et al.2009]

Заключение

Внедрение новых и эффективных противоопухолевых препаратов нередко сопряжено с риском осложнений со стороны сердечной и сосудистой системы. В частности, комбинации таргетных, цитотоксических или цитостатических лекартсвенных средств нередко приводят к увеличению частоты этих побочных явлений, а также способны потенцировать переход одного типа кардиотоксичности в другой. Появилась необходимость выделения групп риска среди онколгических пациентов для монтиронга функции сердечной и сосудистой систем, своевременно диагностики и эффективной терапии кардиальных осложнений. Это возможно только при взаимодействии между онкологами и кардиологами, что позволит повысить эффективность профилактики, своевременной диагностики и лечения кардиоваскулярной токсичности.