output11x1

ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ

АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ

Клинические рекомендации по кардиоваскулярной токсичности индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами

Утверждено
на Заседании правления Ассоциации онкологов России

Москва 2014

Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Бедрицкий С.А., Ларионова В.Б., Снеговой А.В.

Представленные рекомендации составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального оьщества онкологов-химиотерапевтов России от 2014 года и данных непосредственных и отдаленных результатов крупных рандомизированных и ретроспективных исследований.

Введение

Соверменная лекарственная терапия злокачествных новообразований серьезно изменила ожидаемую продолжительность жизни онкологических больных. Тем не менее, клиническая польза не всегда сопоставима с профилем безопасности применямых препаратов. Актуальным вопросом остается влияние цитостатических и таргетных препаратов на сердечно-сосудистую систему.

Кардиотоксичность - термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой нп фоне лекарственной терапии онкологических больных. Кардиотоксичность может развиваться во время лечения или после его окончания. Типы кардиотоксичности, ассоциированные с противоопухолевой химиотерапией, представлены в таблице 1.

Таблица 1.  
Типы кардиоваскулярной токсичности Препараты Частота возникновения Потенциальный риск (%)

Хроническая сердечная недостаточность (XCH)

Антракциклины
- в суммарной дозе до 550 мг/м2
- в суммарной дозе до 700 мг/м2

 
++

 

+++

 

3-26%

 

18-48%

Митоксантрон

++

Высокие дозы циклофосфамида (~120-200 мг/кг)

++

до 11%

Митомицин С

++

Трастузумаб

ХСН ++
ДЛЖ +++

ХСН до 4 1%
ДЛЖ до 34%

Цисплатин

++

Транс-ретиноевая кислота

++

Паклитаксел

++

5-15%

Доцетаксел

+

2.3-8%

Бевацизумаб

+

1.7-2.2%

Цитарабин

+

Алемтузумаб

+

Иматиниб

+

Сорафениб

+

Сунитиниб

++

11-21%

Лапатиниб

+

Интерферон-альфа

+

Кардиальная ишемия

5-фторуцил

+++

1-68%

Интерферон-альфа

++

Цисплатин

+

Капецитабин

+

3-9%

Бевацизумаб

+

Паклитаксел

+

до 5 %

Доцетаксел

+

до 1.7%

Интерлейкин-2

+

Винкаалкалоиды

+

Cорафениб

+

2.7-2.9%

Трабедектин

+

не более 1 %

Эрлотиниб

+

до 2.3%

Гипотензия

Интерлейкин-2

++++

Алемтузумаб

+++

Интерферон альфа

+++

Этопозид

++

Ритуксимаб

++

Транс-ретиноевая кислота

++

Паклитаксел

+

Цетуксимаб

+

Талидомид

+

Гипертензия

Бевацизумаб

+++

до 34%

Сорафениб

+++

Cунитиниб

+++

до 30%

Цисплатин

++

Интерферон альфа

++

Алемтузумаб

++

Ритуксимаб

++

Аритимии

Талидомид

++

Ифосфамид

++

Ритуксимаб

+

Интерлейкин-2

++

Паклитаксел

++

Отеки

Иматиниб

++++

Талидомид

++

Cунитиниб

++

до 11%

Панитумумаб

++

до 12%

Гефитиниб

+

до 2%

Увеличение интервала QT или пароксизмальнач желудочковая тахикардии типа «пирует» (Torsade de Pointe)

Триоксид мышьяка

++++

до 93%

Паклитаксел

++

до 31%

Cорафениб

++

Cунитиниб

++

Тромбоэмболические осложнения

Бевацизумаб

++

5-15.1%

Талидомид

++

Эстрамустин

++

Цисплатиин

+

Эрлотиниб

+

до 3.9%

Перикардиты и перикардиальные выпоты

Иматиниб

++

Циклофосфамид

+

Бусульфан

+

Цитарабин

+

Транс-ретиноевая кислота

+

Блеомицин

+

«+» низкая частота возникновения, «++» умеренная, «+++» высокая, «++++» очень высокая ДЛЖ - систолическая дисфункция левого желудочка

Виды кардиотоксичности

Согласно классификации Suter и Ewer все цитостатики и таргетные препараты разделяются по виду повреждающего действия на сердечную и сосудистую системы.

I тип - не обратимая дисфункция миокарда, за счет гибели миокардиоцитов. Таким воздействием обладают антрациклины. Степень повреждения миокрада в этом случае зависит от кумулятивной дозы.

II тип - обратимая дисфункия миокардиоцитов, за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы.

Однако данная классификация не учитывает все факторы способствующие развитию кардиотоксичности. Например: трастузумаб, относится ко II типу, но у пациентов, имеющих сопутствующую кардиальную патологию или кардиотоксичность от антракциклинов, он может способствовать развитию повреждающего действия I типа.

Факторы риска кардиотоксичности для I и II вида

I вид:

  • кумулятивная доза химиопрепаратов (особенно антрациклинов)

  • комбинированная химиотерапия

  • лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапия

  • возраст старше 65 лет

  • кардиальная патология в анамнезе

  • гипертоническая болезнь

II вид:

  • лечение антракциклинами в анамнезе

  • одновременная терапия антрациклинами

  • возраст старше 50 лет

  • кардиальная патология в анамнезе (систолическая дисфункция или снижение фракции выброса левого желудка (ФВЛЖ) менее 55%)

  • ожирение (ИМТ>25 кг/м2

Клинические признаки кардиотоксичности

  1. боли в сердце

  2. учащенное или затрудненное дыхание.

  3. цианоз,

  4. отек лодыжек и голеностопных суставов,

  5. асцит,

  6. гепатомегалия,

  7. гипотония или гипертония,

  8. хрипы в легких, кашель,

  9. пароксизмальная ночная одышка,

  10. выбухание яремных вен,

  11. плеврит.

Мониторинг кардиотоксичности (ЭхоКГ, ЭКГ, Тропонин I, натрийуретический пептид В-типа), (согласно рекомендациям ESMO 2012)*

  1. Всем пациентам, получающим проивоопухолевое лечение необходимо выполнять процедуры, контролирующие функцию сердечной и сосудистой систем. При лечении в адъювантном режиме антрациклинами и трастузумабом мониторинг функции сердечно-сосудистой системы следует проводить перед началом терапии и далее через 3,6,9,12,18 месяцев. Более частый контроль возможен по клиническим показаниям.

  2. Определение уровня Тропонина I* и натрийуретического пептида В-типа * рекомендовано для пациентов, имеющих факторы риска кардиотоксичности, особенно при лечении антрациклинами.

  3. Оценка функции сердечной и сосудистой систем рекомендована через 4 и 10 лет после терапии антракциклинами у пациентов в возрасте < 15 лет и у пациентов в возрасте старше 15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг/м 2, а эпирубицина - более 360 мг/м2.

Рекомендации по ведению пациентов при снижении ФВЛЖ на фоне терапии антрациклинов (согласно рекомендациям ESMO 2012), таблица 2.

Таблица 2.  
Cнижение ФВЛЖ Тактика Кардиальная терапия

≥ 15% от исходного значения, но при этом значение ФВЛЖ остается в пределах ≥ 50%

терапия антрациклинами может быть продолжена

не проводится

< 50% на фоне лечения антрациклинами

повторная оценка ЭхоКГ через 3 недели если это значение подтверждается, химиотерапия временно прекращается

проводится кардиальная терапия

< 40% на фоне лечения антрациклинами

химиотерпаия данным режимом прекращается

проводится кардиальная терапия и обсуждаются альтернативные возможности лекарственной терапии

* Тропонин I белок, который содержится в сердечной мышце и высвобождается в кровь при инфаркте миокарда.

* Натрийуретические гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме. Основным стимулом из секреции является повышение напряжения миокарда при увеличении давления в левом желудочке сердца. При сердчено-сосудистой патологии натрийуретические пептиды отражают сократительную функцию сердца, поэтому могут быть использованы для диагностики сердечной недостаточности до проведения инструментального обследования. С этой целью рекомендуется использовать пептиды В-типа.

Пациентам с поврежденной дисфункцией левого желудочка по данным ЭхоКГ ЭКГ, даже при отсутствии клинических проялвений, необходимо начинать кардиальную терапию как можно раньше. Особенно в случаях лечения антракциклинами и ожидаемой длительной продолжительности жизни пациентов.

Примерный алгоритм диагностики и лечению кардиотоксичности на фоне терапии антракциклинами (схема 1) и трастузумабом (схема 2).

image

Схема 1. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами, согласно рекомндациям ESMO 2012.

Медикаментозная поддержка при развитии кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адьювантном режиме:

  • при ФВЛЖ от 40 до 50 % для профилактики прогрессирования сердечной недостаточности рассматривается возможность назначения ингибиторов АПФ (например, эналаприл, каптоприл и др.);

  • при ФВЛЖ < 40 % без клинических признаков кардиотоксичности проводится лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или бета-блокаторами (например, бисопролол (конкор), бетаксолол (локрен) и др.) под наблюдениемкардиолога;

  • при ФВЛЖ < 40 % и клинических признаках кардиотоксичности начинается лечение АПФ в комбинации с бета-блокаторами под наблюдением кардиолога.

Общий алгоритм предствален на схеме 2.

image Cхема 2. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адьювантном режиме [Jones et al.2009]

Рекомендации ESMO 2012 по мониторингу пациентов получающих антиангиогенную терапию (АТ) с высоким риском развития артериальной гипертензии (АГ)

Факторы риска:

  • систолическое давление ≥ 160 мм ртутного столба или диастолическое ≥ 100 мм ртутного столб

  • сахарный диабет;

  • кардиоваскулярная патология в анамнезе;

  • транзиторные ишемические атаки в анамнезе;

  • инфаркт миакарда;

  • стенокардия;

  • периферичексие болезни артерии;

  • гипертрофия левого желудочка;

  • дислипидемия.

Рекомендации предусматривают лекарственную реакцию гипертензии, контроль за артериальным давлением, периодическое выполнение ЭКГ и ЭхоКГ. (схема 3)

image Схема 3. Алгоритм коррекции гипертензии на фоне антиангиогенной терапии.

Заключение

Внедрение новых и эффективных противоопухолевых препаратов нередко сопряжено с риском осложнений со стороны сердечной и сосудистой системы. В частности, комбинации таргетных, цитотоксических или цитостатических лекартсвенных средств нередко приводят к увеличению частоты этих побочных явлений, а также способны потенцировать переход одного типа кардиотоксичности в другой. Появилась необходимость выделения групп риска среди онколгических пациентов для монтиронга функции сердечной и сосудистой систем, своевременно диагностики и эффективной терапии кардиальных осложнений. Это возможно только при взаимодействии между онкологами и кардиологами, что позволит повысить эффективность профилактики, своевременной диагностики и лечения кардиоваскулярной токсичности.