Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности индуцированной противоопухолевой химиотерапией

Лекарственные поражения печени или гепатотоксичность - патологические процессы, которые развиваются в печени при применении лекарственных агентов в терапевтических дозах.

Диагностика лекарственного поражения печени часто затруднена и основывается нa следующих принципах:

Однако морфологическое исследование печени удаётся провести далеко не всем онкологическим больным. Поэтому, для проведения дифференциальной диагностики и определения формы патологии печени анализируются лабораторные показатели, по которым можно судить о тяжести патологического процесса в печени, прогнозировать течение заболевания, а также оценить эффективность проводимой терапии.

В 1989-1990г. Советом международных медицинских научных организаций (CIOMS - Council for International Organizations of Medical Sciences) были предложены критерии для диагностики повреждения печени лекарственной этиологии, которые не подразумевают ни морфологического, ни специального инструментального исследования. Эти критерии до настоящего времени не изменены и широко используются в практике врача- онколога при первичной диагностике гепатотоксичности:

Повышение активности аминотрансфераз (АЛТ) в 1,5-5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная гиперферментемия, в 6-10 раз - кaк гиперферментемия средней степени, и более чем в 10 раз - кaк высокая. При лекарственно- индуцированных заболеваниях печени повышение АЛТ является наиболее чувствительным тестом ранней диагностики, чаще отмечается умеренное повышение уровня аминотрансфераз. При митохондриальных гепатоцитопатиях значительно повышается активность аспартатаминотрансферазы (АСТ). При коэффициенте де Ритиса (АСТ/АЛТ) меньше 1 повышение трансаминаз трактуется как воспалительный тип ответа, больше 1 - кaк некротический тип. При благоприятном течении активность АЛТ нормализуется в течение нескольких недель после отмены гепатотоксичного препарата. Повторное или прогрессирующее повышение активности аминотрансфераз свидетельствует о прогрессировании заболевания.

В настоящее время также используются критерии гепатотоксичности Национального института изучения рака (NCCN, CTC) США.

Критерии гепатотоксичности (N CCN, CTC)

*Cancer Therapy Evaluating Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events. Ver.3.0 (CTCAE). March 31, 2003. http://ctep.cancer.gov

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований демонстрируют терапевтический эффект при лекарственно-ассоциированных заболеваниях печени некоторых препаратов из группы гепатопротекторов. Само понятие «гепатопротекторы» достаточно произвольно трактуется разными специалистами. В наиболее распространенном понимании - это класс препаратов, которые независимо от механизма действия повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, детоксикации и выведению различных биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к различным патогенным воздействиям. Цель назначения гепатопротекторов при лекарственноиндуцированных заболеваниях печени - восстановление и/или поддержание гомеостаза печеночных клеток. Гепатопротекторы - это разнородная группа лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов. Гепатопротекторы повышают устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливают ее детоксикационную функцию путем повышения активности ферментных систем (включая цитохром Р450 и другие микросомальные энзимы), а также способствуют поддержанию функций гепатоцитов на фоне приема лекарственных агентов.

Выбор гепатопротектора должен основываться в первую очередь на принципах доказательной медицины. Согласно результатам ряда работ, с точки зрения доказательной медицину к числу наиболее эффективных гепатопротекторов относится S-аденозил-L-метионин.

Это физиологический метаболит, дефицит которого наблюдается при всех патологиях печени, в том числе при лекарственной гепатотоксичности у онкологических больных, выполняет важную роль в метаболических процессах (трансмегилирование, транссульфирование, аминопропилирование) и обеспечивает следующие эффекты в организме: детоксикационный, антиоксидантный, холерегический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий.

Печеночная энцефалопатия - комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печёночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

Классификация печёночной энцефалопатии (ПЭ) в зависимости от причин её развития можно представить следующим образом:

Формы ПЭ при хронических заболеваниях печени

Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознавания и лечения минимальной печёночной энцефалопатии (МПЭ), которая отмечается у 32% - 85% пациентов:

Диагностика печёночной энцефалопатии основывается на оценке: клинического статуса пациента - сознания, интеллекта, поведения, нейромышечных нарушений (табл.4); когнитивного статуса, неврологических исследований (ЭЭГ), лабораторных тестов для выявления провоцирующего фактора - анемии, уровня креатинина, показателей трансаминаз и др.

Известие о заболевании, химиотерапии, побочных эффектах лечения провоцируют развитие депрессивных расстройств. Развитие гепатотоксичности сопровождается снижением защитных функций печени (астенический синдром встречается у 75 - 100% больных с токсическими гепатитами, а депрессивный синдром у 45 - 65% пациентов). В результате этого лекарства оказывают токсическое воздействие на головной мозг, в итоге чего уменьшается выработка серотонина - нейромедиатора, отвечающего за ясность восприятия и позитивное отношение к жизни, а дефицит серотонина и нарушение синаптических связей способствуют еще большему угнетению эмоционального состояния больного и углублению депрессии.

По данным NCI, 15-25% онкологических больных страдают выраженной депрессией, 55% пациентов признают наличие депрессивных расстройств различной степени выраженности, 64% больных расценивают своё состояние как тревожное. Депрессивные расстройства у онкологических больных часто затрудняют и снижают эффективность противоопухолевого лечения и требуют своевременной диагностики и адекватного лечения.

По современным представлениям, расстройства настроения связаны с многофакторными нарушениями регуляции системы биогенных аминов. Патофизиологическая основа большинства неврологических, психиатрических и депрессивных расстройств состоит в дизбалансе процессов трансмегилирования с последующей дисрегуляцией системы синтеза/инактивации в ЦНС ключевых нейромедиаторов: норадреналина, адреналина, серотонина, допамина, гистамина, нуклеиновых кислот, фосфолипидов. У большинства больных шизофренией, периферической нейропатией, миелопатией, выявляется сывороточный дефицит S-аденозил-метилсинтетазы (SAM) фолиевой кислоты, витамина В12. У страдающих депрессией пациентов (особенно при эндогенной - наиболее трудной для лечения форме депрессии) обнаружено снижение в сыворотке крови концентрации SAM, a в спинно-мозговой жидкости - уровня адеметионина. При лечении депрессий, сопутствующих токсическим повреждениям печени, Гептрал® выступает в роли «атипичного» антидепрессанта. Препарат:

В результате многочисленных исследований была доказана высокая антидепрессивная активность этого препарата, а по данным А.Б. Смулевич (Научный центр психологического здоровья РАМН, Москва), суммарный положительный эффект лечения препаратом регистрируется у 72% больных. По своей антидепрессивной активности препарат не уступает эталонным трициклическим тимоаналептикам, а по таким показателям, как благоприятный профиль переносимости и безопасности (которые столь важны при выборе препаратов для онкологических пациентов), превосходит трициклические антидепрессанты, применение которых сопряжено с возникновением побочных эффектов.

В ряде двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований выявлен значительный антидепрессивный эффект адеметионина (при суточной дозе 1600 мг) по сравнению с плацебо, а также равнозначный (а в ряде случаев более выраженный) антидепрессивный эффект адеметионина (400 мг/cyт в/м или 1600 мг/сут внутрь) и классического трициклического антидепрессанта имипрамина (150 мг/сут). Назначение экзогенного адеметионина коррелировало с повышением его сывороточного уровня (у ряда больных - в комбинации с традиционными трициклическими антидепрессантами), что сопровождалось снижением выраженности симптомов депрессии. При парентеральное введении адеметионина антидепрессивный эффект отмечается в среднем на 3-7 дней раньше, чем при приёме трициклических антидепрессантов, а развитие побочных эффектов - значительно реже. Адеметионин эффективен при лечении больных с тяжёлыми формами депрессий и когнитивных расстройств, не отвечающих на терапию селективными ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС), и рассматривается в качестве единственного и безальтернативного средства лечения больных с резистентными формами депрессий.

Онкологическим больным, страдающим чаще всего эндогенной формой депрессии, отягощенным психосоматическими факторами, рекомендуется назначение адеметионина

при лёгкой форме депрессии - 400 мг/сут в/в или 800 мг/cyт per оs;

при средней форме депрессии - 800 мг/cyт в/в или 1600 мг/сут рег оs;

при тяжёлой форме депрессии - 1600-3200 мг/сут в/в или 3200 мг/cyт per оs.

Продолжительность лечения определяется клиническими показаниями и составляет от 2 до 12 недель. Возможно сочетание препарата с другими антидепрессивными средствами. Клинические признаки улучшения в процессе терапии отмечаются со второй недели лечения, что выражается редукцией соматизированных расстройств и депрессии. Субъективно действие препарата можно описать, как способность нормализовать мышечный тонус, повышать активность и улучшать переносимость нагрузок, а также поднимать настроение и способность испытывать удовольствие. Гептрал® - одно из средств выбора при соматизированной дистимии.

При необходимости интенсивной терапии следует соблюдать этапность лечения:

на 1 этапе лечения - 400-800 мг/сут в/в или в/м в течении 2-3-x недель,

на 2 этапе лечения - поддерживающая терапия 800 - 1600 мг/cyт от 2-4 недель до 3-х более месяцев. Таблетки следует принимать в первой половине дня, глотать целиком не разжёвывая.

Мониторинг биохимических показателей проводится согласно клинической ситуации. Обычно биохимическое исследование «печеночных» показателей: общего и прямого билирубина, АЛАТ, АСАТ, ЩФ обязательно повторяют через 14 дней от момента начала лечения гепатотоксичности, по необходимости выполняют коррекцию лечения, а далее исследование проводят с интервалом 14-21 день.

Результаты лечения гепатотоксичности зависят от многих факторов: распространенности заболевания, интенсивности противоопухолевого лечения, степени гепатотоксичности, дозы и длительности терапии гепатотоксических реакций. Реализация эффекта используемых гепатопротекторов может занимать от 7-14 дней до нескольких месяцев.