ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ
АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ
Клинические рекомендации по диагностике, лечению
инаблюдению
Утверждено
на Заседании правления Ассоциации онкологов России
Москва 2014
Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Н.Ц.
Заболеваемость
•ГИСО являются редкими опухолями. Средний показатель заболеваемости
вмире составляет 1.0 - 1,5 случая на 100 тысяч человек в год. Заболеваемость в России не известна.
Диагностика
∙У больных с неэпителиальными опухолями
∙Чрескожная пункционная биопсия
сцелью определения показаний к предоперационной терапии иматинибом.
∙Патоморфологический диагноз устанавливается на основании гистологического и обязательного иммуногистохимического исследования (CD117 и/или DOG1) биоптата или хирургически удаленной опухоли.
∙В CD117 и/или DOG1 негативных опухолях анализ мутационного статуса генов KIT (экзоны 9,11,13 и 17) и PDGFRА (12, 14 и 18) может подтвердить диагноз ГИСО. Учитывая, что анализ мутационного статуса имеет чрезвычайно важное значение в оценке эффективности таргентной терапии и прогноза, генетическое исследование должно являться стандартом обследования больных
сГИСО.
∙В гистологическом заключении обязательно указываются размер, локализация, тип клеточного строения, и митотический индекс опухоли (количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении).
∙Предоперационное обследование включает клинические, рентгенологические и эндоскопические методы обследования. Основными инструментальными методами в диагностике ГИСО являются эндоскопическое исследование и компьютерная томография (КТ) с в/в контрастированием.
определения объема поражения печени (в частности, у больных с противопоказаниями к использованию рентгеноконтрастных препаратов).
∙
Стадирование и оценка риска прогрессирования заболевания
Основными прогностическими факторами являются: митотический индекс, размер и локализация опухоли. В основу стадирования включены размер опухоли и митотический индекс. Примечание: митотический индекс для ГИСО определяют как количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении микроскопа (общая площадь 5 мм2), используя объектив 40х. Для стадирования
гастроинтестинальных стромальных опухолей используется TNM классификация с последующей группировкой по стадиям
Т – первичная опухоль
ТХ – первичная опухоль не может быть оценена
Т0 – отсутствие данных о первичной опухоли
Т1 – опухоль не более 2 см
Т2 – опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении
Т3 – опухоль более 5 см, но не более 10 см в наибольшем измерении
Т4 – опухоль более 10 см. в наибольшем измерении
N – региональные лимфатические узлы
NX – региональные лимфоузлы не могут быть оценены
N0 – нет метастазов в региональных лимфатических узлах
N1 – есть метастазы в региональных лимфатических узлах
М – отдаленные метастазы
М0 – нет отдаленных метастазов
М1 – есть отдаленные метастазы
Таблица №1. Распределение по стадиям ГИСО желудка
Митотический
индекс
Стадия IA | T1,T2 | N0 | M0 | Низкий |
Стадия IB | Т3 | N0 | M0 | Низкий |
Стадия II | T1,T2 | N0 | M0 | Высокий |
| T4 | N0 | M0 | Низкий |
Стадия IIIA | Т3 | N0 | M0 | Высокий |
Стадия IIIB | Т4 | N0 | M0 | Высокий |
Стадия IV | Любая Т | N1 | M0 | Любой |
| Любая Т | Любая N | М1 | Любой |
4+ class="tr3 td8">
|
| |||
5+ class="tr4 td10"> Таблица №2 Распределение по стадиям ГИСО тонкой кишки | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| Митотический |
|
|
|
| индекс |
Стадия I | T1,T2 | N0 | M0 | Низкий |
Стадия II | T3 | N0 | M0 | Низкий |
Стадия IIIA | Т1 | N0 | M0 | Высокий |
| Т4 | N0 | M0 | Низкий |
Стадия IIIB | Т2,T3,T4 | N0 | M0 | Высокий |
Стадия IV | Любая Т | N1 | M0 | Любой |
| Любая Т | Любая N | М1 | Любой |
|
|
|
|
|
Дополнительными факторами, влияющими на прогноз, являются наличие опухолевых клеток по линии резекции и разрыв капсулы опухоли. Эти критерии необходимо учитывать как крайне неблагоприятные факторы прогноза.
Для решения вопроса о применении адьювантной терапии иматинибом могут использоваться классификации, предложенные H. Joensuu в 2008г или Miettinen M. и Lasota J. в 2006. (табл.№3 и 4).
Таблица №3. Риск прогрессирования заболевания (по H. Joensuu 2008)
Риск | Размер опухоли, | Митотический | Локализация |
| см. | индекс | опухоли |
Очень низкий | ≤2 | ≤5 | Любая |
Низкий | ≤5 | Любая | |
Промежуточный | >5 | Желудок | |
| <5.0 | Любая |
| ≤5 | Желудок | |
Высокий | Любой | Любой | Разрыв опухоли |
| >10 | Любой | Любая |
| Любой | >10 | Любая |
| >5 | >5 | Любая |
| >5 | Вне желудка | |
| ≤5 | Вне желудка |
Таблица №4. Риск прогрессирования болезни после хирургического лечения у больных с резектабельными ГИСО (по Miettinen, 2006)
| 2+ class="tr3 td14"> Параметры опухоли | 2+ class="tr3 td15"> Риск прогрессирования болезни |
|
| |||
группа | Размер | Митотический | Опухоли желудка | Опухоли тонкой | Опухоли | Опухоли | |
| опухоли | индекс |
| кишки | прямой | ||
|
|
|
|
|
| кишки | |
1 | ≤2см | ≤5 в 50 ПЗ | 0% | 0% | 0% (нет) | 0% (нет) | |
|
|
| (нет риска) | (нет риска) |
|
| |
2 | >2≤5 | ≤5 в 50 ПЗ | 1,9% | 4,3% | 8,3% | 8,5% | |
|
|
| (очень низкий) | (низкий) | (низкий) | (низкий) | |
3а | >5≤10 | ≤5 в 50 ПЗ | 3,6% | 24% | .2+ class="tr0 td22"> 34% | .2+ class="tr0 td23"> 57% | |
|
|
| .2+ class="tr5 td27"> (низкий) | .2+ class="tr5 td27"> (промежуточный) | |||
|
|
| .2+ class="tr3 td22"> (высокий) | .2+ class="tr3 td23"> (высокий) | |||
.2+ class="tr4 td18"> 3b | .2+ class="tr4 td19"> >10см | .2+ class="tr4 td20"> ≤5 в 50 ПЗ | .2+ class="tr4 td21"> 12% | .2+ class="tr4 td21"> 52% | |||
|
| ||||||
|
|
| (промежуточный) | (высокий) |
|
| |
4 | ≤2см | >5 в 50 ПЗ | 0% | 50% | a) | 54% | |
|
|
| (нет) | (высокий) |
| (высокий) | |
5 | >2≤5 | >5 в 50 ПЗ | 16% | 73% | 50% | 52% | |
|
|
| (промежуточный) | (высокий) | (высокий) | (высокий) | |
6a | >5≤10 | >5 в 50 ПЗ | 55% | 85% | .2+ class="tr11 td22"> 86% | .2+ class="tr11 td23"> 71% | |
|
|
| .2+ class="tr6 td27"> (высокий) | .2+ class="tr6 td27"> (высокий) | |||
|
|
| .2+ class="tr13 td22"> (высокий) | .2+ class="tr13 td23"> (высокий) | |||
.2+ class="tr4 td18"> 6b | .2+ class="tr4 td19"> >10см | .2+ class="tr4 td20"> >5 в 50 ПЗ | .2+ class="tr4 td21"> 86% | .2+ class="tr4 td21"> 90% | |||
|
| ||||||
|
|
| (высокий) | (высокий) |
|
|
а) риск не известен, тем не менее, опухоли тонкой кишки характеризуются плохим прогнозом
б) разрыв опухоли является фактором высокого риска и требует назначения адъювантной терапии
Лечение локализованных ГИСО
∙При небольших размеров опухоли желудка и двенадцатиперстной кишки менее
∙Стандартом лечения локализованных форм ГИСО является радикальное хирургическое удаление опухоли. Больным с ГИСО оправданы выполнение экономных резекций отступя от макроскопически видимого края опухоли не
менее чем на 2 см. Энуклеация опухоли не является адекватным объемом хирургического вмешательства и не должна применяться при ГИСО. Лимфодиссекция выполняется только при подозрении на метастазы в лимфатических узлах. Лапароскопическое удаление возможно при небольших размерах опухоли до 5.0 см. квалифицированной эндоскопической бригадой с соблюдением онкологических принципов абластики. Профилактическая резекция большого сальника, как основной локализации перитонеальных метастазов оправдана, однако рандомизированных исследований, оценивающих его эффективность, не проводилось.
∙При выявлении опухолевых клеток по краю резекции (R1) возможно выполнение повторной операции с учетом всех клинических факторов прогноза.
∙Согласно рандомизированному исследованию (Scandinavian Sarcoma Group - SSGXVIII) адьювантная терапия в течение 3 лет достоверно улучшила безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с адьювантной терапией в течении
∙Таким образом, адьюватная терапия показана больным с высоким и промежуточным риском прогрессирования в течение 3 лет.
∙Больным с низким и очень низким риском прогрессирования заболевания адьювантная терапия не показана.
∙При локализации опухоли в пищеводе, области кардии, двенадцатиперстной и прямой кишок возможна предоперационная терапия иматитнибом для уменьшения размеров опухоли и выполнения органосохранной операции.
∙При сомнительной резектабельности опухоли и
процессе рекомендована предоперационная терапия иматинибом. Хирургическое лечение целесообразно выполнить на максимальном эффекте, который обычно достигается через
Наблюдение
∙В течение первых 3 лет после хирургического лечения рекомендуется КТ брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием каждые
∙При низком риске прогрессирования в течение первых 5 лет после операции - каждые
Лечение метастатических ГИСО
Лекарственная терапия
Иматиниб
∙Стандартом первой линии лечения метастатических ГИСО является иматиниб 400 мг ежедневно.
∙При выявлении дупликаций в 9 экзоне
∙Иматиниб необходимо применять до убедительных признаков прогрессирования опухоли (особенности оценки эффективности представлены в разделе “Оценка эффективности терапии”).
∙При прогрессирования на фоне иматиниба в дозе 400 мг/сутки, увеличение дозы препарата до 800 мг/сутки может быть эффективным. В таком случае режим приема препарата составляет по 400 мг 2 раза в день.
∙Следует учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба может
существенно изменяться при совместном применении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4. Таким образом, неэффективность иматиниба может быть вызвана длительным совместным приемом с индукторами CYP3A4.
∙Обычно иматиниб хорошо переносится и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее, коррекция дозы препарата может потребоваться при гематологической и негемалогический токсичности.
Приём иматиниба следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0х109/л и/или тромбоцитов менее 50х109/л.
Возобновление приёма возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5х109/л и тромбоцитов 75х109/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба на 25%: с 400 мг/сутки до 300 мг/сутки и с 800 мг/сутки до 600мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. При
∙Иматиниб следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды
Сунитиниб
∙Стандартом второй линии лечения метастатических ГИСО является сунитиниб 50 мг ежедневно в течение
∙Следует учитывать, что эффективность/токсичность сунитиниба, также как и у иматиниба, может существенно изменяться при совместном применении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4. При необходимости совместного приема сунитиниба с ингибиторами или индукторами фермента CYP3A4, может проводиться уменьшение или увеличение дозы препарата.
∙Сунитиниб принимается внутрь за один прием независимо от приёма пищи.
Последующая терапия (после
∙В настоящее время FDA и EMEA одобрен новый таргетный препарат – регорафениб после иматиниба и сунитиниба.
∙При прогрессировании опухоли на иматинибе и сунитинибе пациентам рекомендуется участие в клинических исследованиях новых таргетных препаратов
∙Возможно повторное назначение иматиниба, если не доступны
Оценка эффективности терапии
∙Оценка эффективности должна проводится врачом лучевой диагностики, имеющим опыт оценки эффективности таргетной терапии.
∙Оценка эффективности таргетной терапии проводится каждые
∙Наиболее информативным методом оценки эффективности лечения ГИСО является компьютерная томография с в/в контрастированием.
∙У большинства пациентов проявлениями эффекта является уменьшение размеров опухолевых очагов. Однако, у части пациентов первые признаки эффективности проявляется только уменьшением плотности очагов.
∙Увеличение размеров очагов с одновременным уменьшением их плотности является проявлением эффективности лечения.
∙В начале терапии могут обнаруживаться новые низкоплотные очаги, что также может быть проявлением эффективного лечения.
∙Длительная стабилизация болезни при лечении ГИСО расценивается как эффективное лечение.
∙ПЭТ показала высокую чувствительность в ранней оценке эффективности лечения и может быть полезна, например, при предоперационной циторедуктивной терапии.
∙Проявлениями прогрессирования опухоли может быть увеличение плотности очагов без увеличения размеров, например, прогрессирование по типу «узел в узле».
Хирургическое лечение метастатических ГИСО
∙Имеются предварительные данные об эффективности удаления всех опухолевых очагов на фоне эффекта у больных с метастатическими ГИСО. Обычно операции выполняются через
иматинибом. После выполнение циторедуктивных операций рекомендовано возобновить приём иматиниба. При решении вопроса о длительности приема иматиниба, следует исходить из того, что, несмотря на отсутствие проявлений болезни, пациенты имеют диссеминированную болезнь.
∙При локальном прогрессирования (рост отдельных очагов), возможно выполнение циторедуктивных операций с целью их удаления с дальнейшим продолжением терапии иматинибом.
∙При развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии иматинибом, выполнение циторедуктивных операций не рекомендуется.