ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ

АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ

Клинические рекомендации по диагностике, лечению

инаблюдению гастро-интестинальных стромальных опухолей (ГИСО)

Утверждено

на Заседании правления Ассоциации онкологов России

Москва 2014

Коллектив авторов (в алфавитном порядке):

Абу-Хайдар О.Б., Анурова О.А., Архири П.П., Мазуренко Н.Н., Мещеряков А.А., Никулин М.П., Носов Д.А., Поддубная И.В., Стилиди И.С., Филоненко Д.А., Цымжитова

Н.Ц.

Заболеваемость

ГИСО являются редкими опухолями. Средний показатель заболеваемости

вмире составляет 1.0 - 1,5 случая на 100 тысяч человек в год. Заболеваемость в России не известна.

Диагностика

У больных с неэпителиальными опухолями желудочно-кишечного тракта размером ≤2 см эндоскопическая биопсия затруднительна. При этом удаление опухоли является единственным методом морфологической верификации диагноза. Большинство таких опухолей представлены ГИСО с низким риском прогрессирования или незлокачественными новообразованиями, клиническое значение которых до конца остается неясным. При опухолях менее 2 см с локализацией опухоли в желудке и двенадцатиперстной кишке допустимо динамическое наблюдение. При локализации опухоли в тонкой, толстой или прямой кишке стандартным подходом является лапароскопическое или открытое удаление опухоли, поскольку риск прогрессирования у этих пациентов значительно выше. В остальных случаях (размеры опухоли более 2-х см) хирургическое или лапароскопическое удаление является стандартным подходом.

Чрескожная пункционная биопсия (core-биопсия) опухоли под контролем УЗИ противопоказана, потому что она может привести к разрыву капсулы опухоли и диссеминации по брюшине и по ходу пункционного канала. Однако у больных с гигантскими размерами опухоли и/или местно-распространенным процессом core-биопсия допустима для гистологической верификации диагноза

сцелью определения показаний к предоперационной терапии иматинибом.

Патоморфологический диагноз устанавливается на основании гистологического и обязательного иммуногистохимического исследования (CD117 и/или DOG1) биоптата или хирургически удаленной опухоли.

В CD117 и/или DOG1 негативных опухолях анализ мутационного статуса генов KIT (экзоны 9,11,13 и 17) и PDGFRА (12, 14 и 18) может подтвердить диагноз ГИСО. Учитывая, что анализ мутационного статуса имеет чрезвычайно важное значение в оценке эффективности таргентной терапии и прогноза, генетическое исследование должно являться стандартом обследования больных

сГИСО.

В гистологическом заключении обязательно указываются размер, локализация, тип клеточного строения, и митотический индекс опухоли (количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении).

Предоперационное обследование включает клинические, рентгенологические и эндоскопические методы обследования. Основными инструментальными методами в диагностике ГИСО являются эндоскопическое исследование и компьютерная томография (КТ) с в/в контрастированием. Магнитно-резонансная томография (МРТ) используется как уточняющий метод у пациентов с опухолевым поражением желудка или прямой кишки, а также для

определения объема поражения печени (в частности, у больных с противопоказаниями к использованию рентгеноконтрастных препаратов).

Позитроно-эмиссионная томография (ПЭТ) выполняется для оценки метаболического эффекта лечения, а также может применяться при сомнительных результатах компьютерной томографии.

Стадирование и оценка риска прогрессирования заболевания

Основными прогностическими факторами являются: митотический индекс, размер и локализация опухоли. В основу стадирования включены размер опухоли и митотический индекс. Примечание: митотический индекс для ГИСО определяют как количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении микроскопа (общая площадь 5 мм2), используя объектив 40х. Для стадирования

гастроинтестинальных стромальных опухолей используется TNM классификация с последующей группировкой по стадиям (7-е издание 2010 г.) (табл. 1 и 2)

Т – первичная опухоль

ТХ – первичная опухоль не может быть оценена

Т0 – отсутствие данных о первичной опухоли

Т1 – опухоль не более 2 см

Т2 – опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении

Т3 – опухоль более 5 см, но не более 10 см в наибольшем измерении

Т4 – опухоль более 10 см. в наибольшем измерении

N – региональные лимфатические узлы

NX – региональные лимфоузлы не могут быть оценены

N0 – нет метастазов в региональных лимфатических узлах

N1 – есть метастазы в региональных лимфатических узлах

М – отдаленные метастазы

М0 – нет отдаленных метастазов

М1 – есть отдаленные метастазы

Таблица №1. Распределение по стадиям ГИСО желудка

Митотический

индекс

Стадия IA

T1,T2

N0

M0

Низкий

Стадия IB

Т3

N0

M0

Низкий

Стадия II

T1,T2

N0

M0

Высокий

 

T4

N0

M0

Низкий

Стадия IIIA

Т3

N0

M0

Высокий

Стадия IIIB

Т4

N0

M0

Высокий

Стадия IV

Любая Т

N1

M0

Любой

 

Любая Т

Любая N

М1

Любой

4+ class="tr3 td8">

 

 

5+ class="tr4 td10">

Таблица №2 Распределение по стадиям ГИСО тонкой кишки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Митотический

 

 

 

 

индекс

Стадия I

T1,T2

N0

M0

Низкий

Стадия II

T3

N0

M0

Низкий

Стадия IIIA

Т1

N0

M0

Высокий

 

Т4

N0

M0

Низкий

Стадия IIIB

Т2,T3,T4

N0

M0

Высокий

Стадия IV

Любая Т

N1

M0

Любой

 

Любая Т

Любая N

М1

Любой

 

 

 

 

 

Дополнительными факторами, влияющими на прогноз, являются наличие опухолевых клеток по линии резекции и разрыв капсулы опухоли. Эти критерии необходимо учитывать как крайне неблагоприятные факторы прогноза.

Для решения вопроса о применении адьювантной терапии иматинибом могут использоваться классификации, предложенные H. Joensuu в 2008г или Miettinen M. и Lasota J. в 2006. (табл.№3 и 4).

Таблица №3. Риск прогрессирования заболевания (по H. Joensuu 2008)

Риск

Размер опухоли,

Митотический

Локализация

 

см.

индекс

опухоли

Очень низкий

≤2

≤5

Любая

Низкий

2.1-5.0

≤5

Любая

Промежуточный

2.1-5.0

>5

Желудок

 

<5.0

6-10

Любая

 

5.1-10.0

≤5

Желудок

Высокий

Любой

Любой

Разрыв опухоли

 

>10

Любой

Любая

 

Любой

>10

Любая

 

>5

>5

Любая

 

2.1-5.0

>5

Вне желудка

 

5.1-10.0

≤5

Вне желудка

Таблица №4. Риск прогрессирования болезни после хирургического лечения у больных с резектабельными ГИСО (по Miettinen, 2006)

 

2+ class="tr3 td14">

Параметры опухоли

2+ class="tr3 td15">

Риск прогрессирования болезни

 

 

группа

Размер

Митотический

Опухоли желудка

Опухоли тонкой

Опухоли

Опухоли

 

опухоли

индекс

 

кишки

12-ПК

прямой

 

 

 

 

 

 

кишки

1

≤2см

≤5 в 50 ПЗ

0%

0%

0% (нет)

0% (нет)

 

 

 

(нет риска)

(нет риска)

 

 

2

>2≤5

≤5 в 50 ПЗ

1,9%

4,3%

8,3%

8,5%

 

 

 

(очень низкий)

(низкий)

(низкий)

(низкий)

>5≤10

≤5 в 50 ПЗ

3,6%

24%

.2+ class="tr0 td22">

34%

.2+ class="tr0 td23">

57%

 

 

 

.2+ class="tr5 td27">

(низкий)

.2+ class="tr5 td27">

(промежуточный)

 

 

 

.2+ class="tr3 td22">

(высокий)

.2+ class="tr3 td23">

(высокий)

.2+ class="tr4 td18">

3b

.2+ class="tr4 td19">

>10см

.2+ class="tr4 td20">

≤5 в 50 ПЗ

.2+ class="tr4 td21">

12%

.2+ class="tr4 td21">

52%

 

 

 

 

 

(промежуточный)

(высокий)

 

 

4

≤2см

>5 в 50 ПЗ

0%

50%

a)

54%

 

 

 

(нет)

(высокий)

 

(высокий)

5

>2≤5

>5 в 50 ПЗ

16%

73%

50%

52%

 

 

 

(промежуточный)

(высокий)

(высокий)

(высокий)

6a

>5≤10

>5 в 50 ПЗ

55%

85%

.2+ class="tr11 td22">

86%

.2+ class="tr11 td23">

71%

 

 

 

.2+ class="tr6 td27">

(высокий)

.2+ class="tr6 td27">

(высокий)

 

 

 

.2+ class="tr13 td22">

(высокий)

.2+ class="tr13 td23">

(высокий)

.2+ class="tr4 td18">

6b

.2+ class="tr4 td19">

>10см

.2+ class="tr4 td20">

>5 в 50 ПЗ

.2+ class="tr4 td21">

86%

.2+ class="tr4 td21">

90%

 

 

 

 

 

(высокий)

(высокий)

 

 

а) риск не известен, тем не менее, опухоли тонкой кишки характеризуются плохим прогнозом

б) разрыв опухоли является фактором высокого риска и требует назначения адъювантной терапии

Лечение локализованных ГИСО

При небольших размеров опухоли желудка и двенадцатиперстной кишки менее 2-х см, возможно динамическое наблюдение. При выявлении увеличения опухоли в размерах показано хирургическое лечение.

Стандартом лечения локализованных форм ГИСО является радикальное хирургическое удаление опухоли. Больным с ГИСО оправданы выполнение экономных резекций отступя от макроскопически видимого края опухоли не

менее чем на 2 см. Энуклеация опухоли не является адекватным объемом хирургического вмешательства и не должна применяться при ГИСО. Лимфодиссекция выполняется только при подозрении на метастазы в лимфатических узлах. Лапароскопическое удаление возможно при небольших размерах опухоли до 5.0 см. квалифицированной эндоскопической бригадой с соблюдением онкологических принципов абластики. Профилактическая резекция большого сальника, как основной локализации перитонеальных метастазов оправдана, однако рандомизированных исследований, оценивающих его эффективность, не проводилось.

При выявлении опухолевых клеток по краю резекции (R1) возможно выполнение повторной операции с учетом всех клинических факторов прогноза.

Согласно рандомизированному исследованию (Scandinavian Sarcoma Group - SSGXVIII) адьювантная терапия в течение 3 лет достоверно улучшила безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с адьювантной терапией в течении 1-го года у больных с высоким риском прогрессирования заболевания.

Таким образом, адьюватная терапия показана больным с высоким и промежуточным риском прогрессирования в течение 3 лет.

Больным с низким и очень низким риском прогрессирования заболевания адьювантная терапия не показана.

При локализации опухоли в пищеводе, области кардии, двенадцатиперстной и прямой кишок возможна предоперационная терапия иматитнибом для уменьшения размеров опухоли и выполнения органосохранной операции.

При сомнительной резектабельности опухоли и местно-распространенном

процессе рекомендована предоперационная терапия иматинибом. Хирургическое лечение целесообразно выполнить на максимальном эффекте, который обычно достигается через 6-12 месяцев лечения с последующим продолжением лечения в течение 3 лет.

Наблюдение

В течение первых 3 лет после хирургического лечения рекомендуется КТ брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием каждые 3-6 месяцев при высоком и промежуточном риске (на фоне проведения адъювантной терапии); в течение 4-5 лет наблюдения каждые 6 месяцев, далее ежегодно

При низком риске прогрессирования в течение первых 5 лет после операции - каждые 6-12 месяцев. При очень низком риске прогрессирования в наблюдении не нуждаются.

Лечение метастатических ГИСО

Лекарственная терапия

Иматиниб

Стандартом первой линии лечения метастатических ГИСО является иматиниб 400 мг ежедневно.

При выявлении дупликаций в 9 экзоне С-KIT показана терапия иматинибом 800 мг ежедневно.

Иматиниб необходимо применять до убедительных признаков прогрессирования опухоли (особенности оценки эффективности представлены в разделе “Оценка эффективности терапии”).

При прогрессирования на фоне иматиниба в дозе 400 мг/сутки, увеличение дозы препарата до 800 мг/сутки может быть эффективным. В таком случае режим приема препарата составляет по 400 мг 2 раза в день.

Следует учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба может

существенно изменяться при совместном применении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4. Таким образом, неэффективность иматиниба может быть вызвана длительным совместным приемом с индукторами CYP3A4.

Обычно иматиниб хорошо переносится и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее, коррекция дозы препарата может потребоваться при гематологической и негемалогический токсичности.

Приём иматиниба следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0х109/л и/или тромбоцитов менее 50х109/л.

Возобновление приёма возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5х109/л и тромбоцитов 75х109/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба на 25%: с 400 мг/сутки до 300 мг/сутки и с 800 мг/сутки до 600мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. При 3-хкратном увеличении билирубина (от верхней границы нормы) или 5-тикратном увеличении трансаминаз приём иматиниба также следует прекратить. Возобновление приёма возможно при снижении уровня билирубина до менее чем 1,5 норм (от верхней границы нормы), печёночных ферментов до менее чем 2,5 норм с редукцией дозы иматиниба на 25%: с 400 мг/сутки до 300 мг/сутки и с 800 мг/сутки до 600мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы.

Иматиниб следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды

Сунитиниб

Стандартом второй линии лечения метастатических ГИСО является сунитиниб 50 мг ежедневно в течение 4-х недель с 2-хнедельными интервалами (режим 4 недели/2 недели) или 37,5 мг ежедневно без перерыва. Ежедневный приём сунитиниба обладает менее выраженной токсичностью при сопоставимой эффективности.

Следует учитывать, что эффективность/токсичность сунитиниба, также как и у иматиниба, может существенно изменяться при совместном применении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4. При необходимости совместного приема сунитиниба с ингибиторами или индукторами фермента CYP3A4, может проводиться уменьшение или увеличение дозы препарата.

Сунитиниб принимается внутрь за один прием независимо от приёма пищи.

Последующая терапия (после 2-х стандартных линий лечения)

В настоящее время FDA и EMEA одобрен новый таргетный препарат – регорафениб после иматиниба и сунитиниба.

При прогрессировании опухоли на иматинибе и сунитинибе пациентам рекомендуется участие в клинических исследованиях новых таргетных препаратов

Возможно повторное назначение иматиниба, если не доступны какие-либо другие методы лечения (в качестве последней линии лечения). Даже при формальной неэффективности, иматиниб может замедлять рост опухоли.

Оценка эффективности терапии

Оценка эффективности должна проводится врачом лучевой диагностики, имеющим опыт оценки эффективности таргетной терапии.

Оценка эффективности таргетной терапии проводится каждые 3-6 месяцев.

Наиболее информативным методом оценки эффективности лечения ГИСО является компьютерная томография с в/в контрастированием.

У большинства пациентов проявлениями эффекта является уменьшение размеров опухолевых очагов. Однако, у части пациентов первые признаки эффективности проявляется только уменьшением плотности очагов.

Увеличение размеров очагов с одновременным уменьшением их плотности является проявлением эффективности лечения.

В начале терапии могут обнаруживаться новые низкоплотные очаги, что также может быть проявлением эффективного лечения.

Длительная стабилизация болезни при лечении ГИСО расценивается как эффективное лечение.

ПЭТ показала высокую чувствительность в ранней оценке эффективности лечения и может быть полезна, например, при предоперационной циторедуктивной терапии.

Проявлениями прогрессирования опухоли может быть увеличение плотности очагов без увеличения размеров, например, прогрессирование по типу «узел в узле».

Хирургическое лечение метастатических ГИСО

Имеются предварительные данные об эффективности удаления всех опухолевых очагов на фоне эффекта у больных с метастатическими ГИСО. Обычно операции выполняются через 6-12 месяцев от начала терапии

иматинибом. После выполнение циторедуктивных операций рекомендовано возобновить приём иматиниба. При решении вопроса о длительности приема иматиниба, следует исходить из того, что, несмотря на отсутствие проявлений болезни, пациенты имеют диссеминированную болезнь.

При локальном прогрессирования (рост отдельных очагов), возможно выполнение циторедуктивных операций с целью их удаления с дальнейшим продолжением терапии иматинибом.

При развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии иматинибом, выполнение циторедуктивных операций не рекомендуется.