output11x1

ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ

АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ

Клинические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении

Утверждено на Заседании правления Ассоциации онкологов России

Москва 2014

Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Кононенко И.Б., Кагония Л.М., Ларионова В.Б., Лунин В.В., Манзюк Л.В.,
Снеговой А.В.

Представленные рекомендации составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального общества онкологов- химиотерапевтов России от 2014 года и данных непосредственных и отдаленных результатов крупных рандомизированных и ретроспективных исследований.

Фебрильная нейтропения (ФН) — повышение температуры, измеренной в аксилярной области: > 38‚0°С на протяжении часа и более, при абсолютном числе нейтрофилов крови (ANC) <0‚5 x 109 / л (<500кл/мкл).

Осложнения ФН: По данным ВОЗ не все курсы стандартной химиотерапии сопровождаются ФН с тяжелыми осложнениями (септический шок, смерть (таблица №1). Однако существуют режимы, для которых риск развития этих осложнений очень высок.

Таблица 1.
Осложнения Распространенность (%)

Лейкопения 4 степени (критерии СТС V3.0): < 1000/mm3 или < 1.0 х 109/L

2-28%

Лейкопения 3-4 степени (критерии СТС V3.0): инфекции требующие обязательного назначения антимикробной терапии (антибактериалъной и/или противогрибковой), клинического и диагностического контроля.

16%
больных с лейкопенией 4 степени

Фебрильная нейтропения

10-57%
больных с лейкопенией 4 степени

Смерть нa фоне ФН

7%
больных с лейкопенией 4 степени

Последствия фебрильной нейтропении

  1. Риск тяжелой инфекции и смерти.
    По данным университетского госпиталя John Hopkins, из 41,779 пациентов, госпитализированных по этой причине, риск смерти составил 9.5% (95% [CI]: 9.2%, 9.8%).

  2. Экономические затраты на госпитализацию при возникновении инфекции.
    В США подсчитали прямые медицинские затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН. Одна госпитализация для пациента с ФН обходиться от 10000 до 20000 $, причем эти затраты не включают оплату труда медицинских работников и немедицинские прямые затраты на оплату больничных листов, сиделок; по данным исследования Crawford еt al. профилактическое назначение Г-КСФ снижало нa 20-25 % суммарные затраты на лечение у больных с риском развития ФН более 40%.

  3. Нарушения протоколов лечения.
    Снижения доз химиопрепаратов и отороченные курсы химиотерапии приводит к ухудшению результатов лечения онкологического заболевания (Bonadonna G и соавт. продемонстрировали этот факт в ретроспективном анализе 4-х крупных исследований, оценивающих отдаленные результаты адъювантной химиотерапии по схеме CMF y пациентов с операбельным раком молочной железы (РМЖ). Медиана наблюдения была 25,4-28,5 лет. Общая выживаемость пациентов, получивших, по крайней мере, 85% от запланированной дозы составила 40% (95% СI:26%, 55%). В случае, когда доза была < 85% от запланированной, тот же показатель снизился до 21% (95% СI: 14%, 26%), a y пациентов с дозой <65 %, безрецидивная и общая выживаемость не отличалась от таковой у нелеченых больных).

Колониестимулирующие факторы роста (Пзгфилграстим, Г-КСФ и ГМ-КСФ).

Согласно рекомендациям по лечению и профилактике фебрильной нейтропении NCCN, ASCO, EORTC необходимо использовать следующие колониестимулирующие факторы (КСФ): пэгфилграстим (филграстим соединенный с полиэтштенгликолем), филграстим (негликозилированный Г—КСФ), ленограстим (гликозилированный Г—КСФ).

ГМ-КСФ (саргомостим, молграмостим) для профилактики и лечения фебрильной нейтропении использовать не рекомендуется, так как сопровождается более высокой частотой побочных эффектов.

Отличие Пэрфилграстима от Г-КСФ И ГМ-КСФ: Пэгфилграстим это Г—КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз нa 1 курс химиотерапии. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат не выводится с мочой и соответственно дольше циркулирует в крови. Клиренс (удаление) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в период нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, обеспечивающие его терапевтическое воздействие, a по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает.

Эффективность КСФ в профилактике ФН: подтверждена в крупном мета-анализе‚включающем обзор исследований, опубликованных до 2009 года. Сравнивались группы пациентов с солидными опухолями и лимфомами, которым проводили различные режимы ХТ с применением первичной профилактики Г-КСФ и без них. Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. Было проанализировано 25 иследований (в 5 применяли пэрфилграстим, в 10 исследованиях оценивали филграстим и 5 проводились с использование ленограстима). Исследуемые препараты продемонстрировали значимое снижение риска развития ФН.

  1. для пэгфилграстима относительный риск составил 0.30 (95% CI: 0.14 — 0.65),

  2. для филграстима — 0.57 (95% CI: 0.48 — 0.69),

  3. для ленограстима 0.62 (95%CI: 0.44 — 0.88).

Показания для назначения КСФ с целью первичной профилактики ФН:

  1. при режимах химиотерапии, сопровождающихся риском развития ФН ≥ 20% (таблица №2),

  2. в ситуациях, сопровождающихся высоким риском развития ФН:

    • y пациентов с низким резервом костного мозга (абсолютное число нейтрофилов <1.5 х 109/L), т.е. при облучении более 20% костного мозга

    • y пациентов с вирусом иммунодефицита

    • y пациентов в возрасте ≥ 65 лет‚ которым назначена химиотерапия с целью излечения (циклофосфамид/докосрубицин/винкристин/преднизолон) [CHOP], или у пациентов с агрессивным течением неходжкинской лимфомы, при высокоинтенсивных режимах химиотерапии)

    • для предупреждения редукции дозы цитостатиков, негативно влияющей на выживаемость больного

Таблица 2. Режимы химиотерапии с риском ФН более 20%
Диагноз Химиотерапевтический режим

Рак мочевого пузыря

MVAC: -мeтотpекcaт 30 мг/м2 (1, 15, 22 дни),
-винбластин 3 мг/м2 (1 или 2,15‚22 дни),
-доксорубрщин 30 мг/м2 (1 или 2 дни),
-Цисплатин 70 мг/м2 (1 или 2 дни).
ТС:
-паклитаксел 75 мг/м2(1 день)‚
-Цисплатин 75 мг/м2 (1 день).

Рак молочной железы

ТАС:
-доцетаксел 75 мг/м2 (1 день),
-доксорубицин: 50 мг/м2 (1 день),
-Цикпофосфамид 500 мг/м2 (1 день).
Высокодозные-уплотненные режимы
АС/Т:
-доксорубрщин 60 мг/м2 (1 день),
-Цикпофосфамид 600 мг/м2 (1 день),
интервал 14 дней, 4 курса, затем
-пакпитаксел 175-275 мг/м2 (1 день),
интервал 14 дней, 4 курса

Рак шейки матки

ТС:
-пакпитаrсел 170 мг/м2
-Цисплатин 75 мг/м2

Рак желудка

DCF:
-доцетаксел 60 мг/м2 (1 день),
-Цисплатин 60 мг/м2 (1 день),
-5ФУ 750 мг/м2 (инфузия 24 часа) (1-4 дни)

Рак головы и шеи

Паклитаксел, Ифосфамид, Месна, Цисплатин:
-пакпитаксел 175 мг/м2 (1 день),
-ифосфамид 1 гр/м2 (1-3 дни),
-месна 1 гр/м2 (1-3 дни),
-цисплатин 60 мг/м2 (1 день).

Неходжкинские лимфомы

Схема СНОР-14:
- циклофосфамид 750 мг/м2(1 день),
- доксорубицин 50 мг/м2 (1 день),
- винкристин 1,4 мг/м2 (макс.2 мг) (1 день),
- преднизолон 40 или 100 мг/м2 внутрь с 1-5 дни, интервал 14 дней.
Схема IСЕ:
-ифосфамид 5 гр/м2 инфузия 24 часа (со 2 дня),
-мeснa 5 гр/м2 инфузия 24 часа (со 2 дня),
-карбоппатин AUC-5 (во 2 день),
-этопозид 100 мг/м2 (1-3 дни)
Схема R-ICE:
-ритуксимаб 375 мг/м2 (1 день),
-ифосфамид 5 гр/м2 инфузия 24 часа (с 4 дня),
-мeснa 5 гр/м2 инфузия 24 часа (с 4 дня),
-карбоппатин AUC-5 (нe более 800 мг) (нa 4 день),
-этопозид 100 мг/м2 (с 3 по 5 день)
Схема DНАР:
-дексаметазон 40 мг внутрь или в/в (с 1 по 4 день),
-цисплатин 100 мг/м2 (1 день),
-цитарабин 2000 мг/м2 каждые 12 часов (2 день)

Немелкокпеточный рак легкого

DP:
-доцетаксел 75 мг/м2 (1 день),
-карбоппатин AUC-6 (1 день).

Рак яичников

Монотерапия: -топотекан: 1,5 мг/м2 (1-5 дни)

Саркома

MAID:
-доксорубицин 20 мг/м2 (1-3 дни),
-ифосфамид 2,5 гр/м2 (1-3 дни),
-дакарбазин 20 мг/м2 (1-3 дни),
Доксорубицин, Ифосфамид:
-доксорубицин 50-75 мг/м2 (1 день),
-ифосфамид 5 гр/м2 (1 день)

Мелкокпеточный рак легкого

САЕ:
-циклофосфамид 1 гр/м2 (1 день),
-доксорубрщин 45 мг/м2 (1 день),
-этопозид 150 мг/м2 (1 день)
Монотерапия:
-топотекан: 1,5 мг/м2 (1-5 дни)

Опухоли яичка

Схема VIP:
-этопозид 300 мг/м2 (1-5 дни),
-Ифосфамид 2 гр/м2 (1-5 дни),
-Месна 2 гр/м2 (1-5 дни),
-Цисплатин 20 мг/м2 (1-5 дни)

Применение таргетных препаратов с цитостатиками повышает риск развития ФН*

  • Первичная профилактика КСФ не показана во время химиолучевой терапии на область грудной клетки, так как увеличивается частота супрессии костного мозга и возрастает риск осложнений и смерти.

  • Применение КСФ сразу после химиотерапии (в первые, 24 часа) или на фоне химиотерапии приводит к развитию тяжелой тромбоцитопения

  • Прекратить применение КСФ как минимум pa 48 часов до начала ХТ

  • КСФ не назначается пациентам, не имеющим высокий риск развития ФН, при нейтропенических осложнениях, при инфекциях не связанных с нейтропенией (например, внутрибольничная пневмония).

Показания для назначения КСФ с целью вторичной профилактики ФН

  • Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса химиотерапии

  • B случае, когда нельзя изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами химиотерапии)

  • Нейтронения, не позволяющая начать химиотерапию

  • Если нарушение режима лечения (интервал, дозы), приводит к уменьшению эффективности лечения, времени без прогрессирования и общей выживаемости

Дозы Пэгфилграстима и длительность назначения

  • Пэгфилграстим вводят подкожно, в виде разовой дозы 100 мкг/кг, либо 6 мг (без учета веса тела), что является одинаково эффективным

  • Пэгфилграстим вводится однократно через 24—72 часа после последнего дня химиотерапии, при условии что интервал между курсами составляет не менее 14 дней

Дозы Г-КСФ и длительность назначения

  • Рекомендуется применять Г—КСФ подкожно в дозе 5 мкг/кг/сут ежедневно через 24—72 ч после последнего дня химиотерапии

  • Введение Г—КСФ показано до необходимого, стабильного показателя абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), при этом нет необходимости добиваться увеличения АЧН более 10 х 109/L

Пэгфилггастим и Г-КСФ после трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клетoк.

  • При трансплантации стволовых кроветворных клеток костного мозга: назначение Г—КСФ можно безопасно отложить Ha 5—7 дней от даты трансплантации. Рекомендуемая доза Г—КСФ 5 мкг/кг в сутки.

  • При трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови назначение Пэгфилгастима или Г—КСФ снижает длительность госпитализации и уменьшает расходы нa лечение.

Г-КСФ после аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток

  • При аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток костного мозга назначение Г—КСФ возможно через 5—7 дней после трансплантации.

  • При аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови назначение Г-КСФ не рекомендовано.

При мобилизации аутологичных стволовых кроветворных пшеток периферической крови

  • Moгyт быть использованы схемы: с введением Г—КСФ, с назначением или без назначения цитостатиков. Рекомендуемая доза Г—КСФ составляет 10 мкг/кг в сутки в течение 7—10 дней до афереза (сепарации крови при получении стволовых клеток крови — СКК), с химиотерапией или без неё.

  • с точки зрения сроков восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), СКК периферической крови (мобилизованные Г—КСФ) превосходят СКК костного мозга (мобилизованные Г—КСФ).

Мобилизация аллогенных стволовых кроветворных клеток периферической крови

  • рекомендовано применение Г—КСФ, что обеспечивает быстрое восстановление АЧН И снижает риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина». Сроки восстановления АЧН короче, чем после трансплантации СКК костного мозга. Рекомендуемая доза Г—КСФ составляет 10 мкг/кг в сутки в течение 7—10 дней (до афереза).

Отторжение трансплантата

  • Г—КСФ рекомендованы у пациентов с отторжением трансплантата

Пациенты с лейкемией

  • Острый миелобластный лейкоз: Г—КСФ - не рекомендованы (вне рамок клинических исследований)

  • Миелодиспластический синдром: Г—КСФ — не рекомендованы

  • Острый лимфобластный лейкоз: использование Г—КСФ является дискуссионным

Применение КСФ с целью лечения ФН

  • Использование КСФ для лечения ФН не рекомендуется.

  • КСФ могут применяться B случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью И заболеваемостью: гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропения (более 7 дней) или глубокая нейтропения (менее 100/мкл).

  • КСФ не применяются для лечения афебрильной нейтропении

Использование Г-КСФ на фоне лучевой терапии

  • Показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из—за угнетения функции костного мозга нa фоне лучевой терапии. При этом доза лучевой терапии — от 3 до 10 грей.

Профилактика ФН необходима

  • Профилактика КСФ обязательна для пациентов, получающих высокоинтенсивное лечение по поводу лимфомы (p.=0.029) — результаты INC—EU группы

  • Применение КСФ обязательно при всех высокоинтенсивных режимах лечения (мета—анализ N.Kuderer 2007 г., 1 уровень доказательности результатов 10 РКПИ)

    • применение КСФ позволяет увеличить число пациентов, которым возможно проведение высокоинтенсивного лечения (р_<0.01)

    • использование КСФ при стандартной химиотерапии позволяет снизить частоту ранней смертности.

Приложение 1.Общий алгоритм назначения КСФ для профилактики фебрильной нейтропении (ФН) (согласно рекомендациям ESMO/EORTC 2010)

Важно помнить!!!

  1. Индивидуальный риск фебрильной нейтропении следует оценивать перед каждым курсом химиотерапии.

  2. Высокоинтенсивная химиотерапия сопровождается риском фебрильной нейтропении более 20%.

  3. К группе риска развития фебрильной нейтропении относятся больные неходжкинской лимфомой страше 65 лет‚ получающих лечебную химиотерапию.

image