ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ |
Клинические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении
Утверждено на Заседании правления Ассоциации онкологов России
Москва 2014
Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Кононенко И.Б., Кагония Л.М., Ларионова В.Б., Лунин В.В., Манзюк Л.В.,
Снеговой А.В.
Представленные рекомендации составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального общества онкологов- химиотерапевтов России от 2014 года и данных непосредственных и отдаленных результатов крупных рандомизированных и ретроспективных исследований.
Фебрильная нейтропения (ФН) — повышение температуры, измеренной в аксилярной области: > 38‚0°С на протяжении часа и более, при абсолютном числе нейтрофилов крови (ANC) <0‚5 x 109 / л (<500кл/мкл).
Осложнения ФН: По данным ВОЗ не все курсы стандартной химиотерапии сопровождаются ФН с тяжелыми осложнениями (септический шок, смерть (таблица №1). Однако существуют режимы, для которых риск развития этих осложнений очень высок.
Осложнения | Распространенность (%) |
---|---|
Лейкопения 4 степени (критерии СТС V3.0): < 1000/mm3 или < 1.0 х 109/L |
2-28% |
Лейкопения 3-4 степени (критерии СТС V3.0): инфекции требующие обязательного назначения антимикробной терапии (антибактериалъной и/или противогрибковой), клинического и диагностического контроля. |
16% |
Фебрильная нейтропения |
10-57% |
Смерть нa фоне ФН |
7% |
Последствия фебрильной нейтропении
-
Риск тяжелой инфекции и смерти.
По данным университетского госпиталя John Hopkins, из 41,779 пациентов, госпитализированных по этой причине, риск смерти составил 9.5% (95% [CI]: 9.2%, 9.8%). -
Экономические затраты на госпитализацию при возникновении инфекции.
В США подсчитали прямые медицинские затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН. Одна госпитализация для пациента с ФН обходиться от 10000 до 20000 $, причем эти затраты не включают оплату труда медицинских работников и немедицинские прямые затраты на оплату больничных листов, сиделок; по данным исследования Crawford еt al. профилактическое назначение Г-КСФ снижало нa 20-25 % суммарные затраты на лечение у больных с риском развития ФН более 40%. -
Нарушения протоколов лечения.
Снижения доз химиопрепаратов и отороченные курсы химиотерапии приводит к ухудшению результатов лечения онкологического заболевания (Bonadonna G и соавт. продемонстрировали этот факт в ретроспективном анализе 4-х крупных исследований, оценивающих отдаленные результаты адъювантной химиотерапии по схеме CMF y пациентов с операбельным раком молочной железы (РМЖ). Медиана наблюдения была 25,4-28,5 лет. Общая выживаемость пациентов, получивших, по крайней мере, 85% от запланированной дозы составила 40% (95% СI:26%, 55%). В случае, когда доза была < 85% от запланированной, тот же показатель снизился до 21% (95% СI: 14%, 26%), a y пациентов с дозой <65 %, безрецидивная и общая выживаемость не отличалась от таковой у нелеченых больных).
Колониестимулирующие факторы роста (Пзгфилграстим, Г-КСФ и ГМ-КСФ).
Согласно рекомендациям по лечению и профилактике фебрильной нейтропении NCCN, ASCO, EORTC необходимо использовать следующие колониестимулирующие факторы (КСФ): пэгфилграстим (филграстим соединенный с полиэтштенгликолем), филграстим (негликозилированный Г—КСФ), ленограстим (гликозилированный Г—КСФ).
ГМ-КСФ (саргомостим, молграмостим) для профилактики и лечения фебрильной нейтропении использовать не рекомендуется, так как сопровождается более высокой частотой побочных эффектов.
Отличие Пэрфилграстима от Г-КСФ И ГМ-КСФ: Пэгфилграстим это Г—КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз нa 1 курс химиотерапии. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат не выводится с мочой и соответственно дольше циркулирует в крови. Клиренс (удаление) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в период нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, обеспечивающие его терапевтическое воздействие, a по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает.
Эффективность КСФ в профилактике ФН: подтверждена в крупном мета-анализе‚включающем обзор исследований, опубликованных до 2009 года. Сравнивались группы пациентов с солидными опухолями и лимфомами, которым проводили различные режимы ХТ с применением первичной профилактики Г-КСФ и без них. Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. Было проанализировано 25 иследований (в 5 применяли пэрфилграстим, в 10 исследованиях оценивали филграстим и 5 проводились с использование ленограстима). Исследуемые препараты продемонстрировали значимое снижение риска развития ФН.
Показания для назначения КСФ с целью первичной профилактики ФН:
-
при режимах химиотерапии, сопровождающихся риском развития ФН ≥ 20% (таблица №2),
-
в ситуациях, сопровождающихся высоким риском развития ФН:
-
y пациентов с низким резервом костного мозга (абсолютное число нейтрофилов <1.5 х 109/L), т.е. при облучении более 20% костного мозга
-
y пациентов в возрасте ≥ 65 лет‚ которым назначена химиотерапия с целью излечения (циклофосфамид/докосрубицин/винкристин/преднизолон) [CHOP], или у пациентов с агрессивным течением неходжкинской лимфомы, при высокоинтенсивных режимах химиотерапии)
-
для предупреждения редукции дозы цитостатиков, негативно влияющей на выживаемость больного
-
Диагноз | Химиотерапевтический режим |
---|---|
Рак мочевого пузыря |
MVAC:
-мeтотpекcaт 30 мг/м2 (1, 15, 22 дни), |
Рак молочной железы |
ТАС: |
Рак шейки матки |
ТС: |
Рак желудка |
DCF: |
Рак головы и шеи |
Паклитаксел, Ифосфамид, Месна, Цисплатин: |
Неходжкинские лимфомы |
Схема СНОР-14: |
Немелкокпеточный рак легкого |
DP: |
Рак яичников |
Монотерапия: -топотекан: 1,5 мг/м2 (1-5 дни) |
Саркома |
MAID: |
Мелкокпеточный рак легкого |
САЕ: |
Опухоли яичка |
Схема VIP: |
Применение таргетных препаратов с цитостатиками повышает риск развития ФН* |
-
Первичная профилактика КСФ не показана во время химиолучевой терапии на область грудной клетки, так как увеличивается частота супрессии костного мозга и возрастает риск осложнений и смерти.
-
Применение КСФ сразу после химиотерапии (в первые, 24 часа) или на фоне химиотерапии приводит к развитию тяжелой тромбоцитопения
-
Прекратить применение КСФ как минимум pa 48 часов до начала ХТ
-
КСФ не назначается пациентам, не имеющим высокий риск развития ФН, при нейтропенических осложнениях, при инфекциях не связанных с нейтропенией (например, внутрибольничная пневмония).
Показания для назначения КСФ с целью вторичной профилактики ФН
-
Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса химиотерапии
-
B случае, когда нельзя изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами химиотерапии)
-
Если нарушение режима лечения (интервал, дозы), приводит к уменьшению эффективности лечения, времени без прогрессирования и общей выживаемости
Пэгфилггастим и Г-КСФ после трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клетoк.
-
При трансплантации стволовых кроветворных клеток костного мозга: назначение Г—КСФ можно безопасно отложить Ha 5—7 дней от даты трансплантации. Рекомендуемая доза Г—КСФ 5 мкг/кг в сутки.
-
При трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови назначение Пэгфилгастима или Г—КСФ снижает длительность госпитализации и уменьшает расходы нa лечение.
При мобилизации аутологичных стволовых кроветворных пшеток периферической крови
-
Moгyт быть использованы схемы: с введением Г—КСФ, с назначением или без назначения цитостатиков. Рекомендуемая доза Г—КСФ составляет 10 мкг/кг в сутки в течение 7—10 дней до афереза (сепарации крови при получении стволовых клеток крови — СКК), с химиотерапией или без неё.
-
с точки зрения сроков восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), СКК периферической крови (мобилизованные Г—КСФ) превосходят СКК костного мозга (мобилизованные Г—КСФ).
Мобилизация аллогенных стволовых кроветворных клеток периферической крови
-
рекомендовано применение Г—КСФ, что обеспечивает быстрое восстановление АЧН И снижает риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина». Сроки восстановления АЧН короче, чем после трансплантации СКК костного мозга. Рекомендуемая доза Г—КСФ составляет 10 мкг/кг в сутки в течение 7—10 дней (до афереза).
Применение КСФ с целью лечения ФН
Приложение 1.Общий алгоритм назначения КСФ для профилактики фебрильной нейтропении (ФН) (согласно рекомендациям ESMO/EORTC 2010)
Важно помнить!!!
-
Индивидуальный риск фебрильной нейтропении следует оценивать перед каждым курсом химиотерапии.
-
Высокоинтенсивная химиотерапия сопровождается риском фебрильной нейтропении более 20%.
-
К группе риска развития фебрильной нейтропении относятся больные неходжкинской лимфомой страше 65 лет‚ получающих лечебную химиотерапию.
