Клинические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении

Утверждено на Заседании правления Ассоциации онкологов России

Москва 2014

Коллектив авторов (в алфавитном порядке):
Кононенко И.Б., Кагония Л.М., Ларионова В.Б., Лунин В.В., Манзюк Л.В.,
Снеговой А.В.

Представленные рекомендации составлены с учетом консенсуса экспертов, рекомендаций профессионального общества онкологов- химиотерапевтов России от 2014 года и данных непосредственных и отдаленных результатов крупных рандомизированных и ретроспективных исследований.

Фебрильная нейтропения (ФН) — повышение температуры, измеренной в аксилярной области: > 38‚0°С на протяжении часа и более, при абсолютном числе нейтрофилов крови (ANC) <0‚5 x 10⁹ / л (<500кл/мкл).

Осложнения ФН: По данным ВОЗ не все курсы стандартной химиотерапии сопровождаются ФН с тяжелыми осложнениями (септический шок, смерть (таблица №1). Однако существуют режимы, для которых риск развития этих осложнений очень высок.

Таблица 1.
Осложнения	Распространенность (%)
Лейкопения 4 степени (критерии СТС V3.0): < 1000/mm³ или < 1.0 х 10⁹/L	2-28%
Лейкопения 3-4 степени (критерии СТС V3.0): инфекции требующие обязательного назначения антимикробной терапии (антибактериалъной и/или противогрибковой), клинического и диагностического контроля.	16% больных с лейкопенией 4 степени
Фебрильная нейтропения	10-57% больных с лейкопенией 4 степени
Смерть нa фоне ФН	7% больных с лейкопенией 4 степени

Последствия фебрильной нейтропении

Риск тяжелой инфекции и смерти.
По данным университетского госпиталя John Hopkins, из 41,779 пациентов, госпитализированных по этой причине, риск смерти составил 9.5% (95% [CI]: 9.2%, 9.8%).
Экономические затраты на госпитализацию при возникновении инфекции.
В США подсчитали прямые медицинские затраты, связанные с госпитализацией по поводу ФН. Одна госпитализация для пациента с ФН обходиться от 10000 до 20000 $, причем эти затраты не включают оплату труда медицинских работников и немедицинские прямые затраты на оплату больничных листов, сиделок; по данным исследования Crawford еt al. профилактическое назначение Г-КСФ снижало нa 20-25 % суммарные затраты на лечение у больных с риском развития ФН более 40%.
Нарушения протоколов лечения.
Снижения доз химиопрепаратов и отороченные курсы химиотерапии приводит к ухудшению результатов лечения онкологического заболевания (Bonadonna G и соавт. продемонстрировали этот факт в ретроспективном анализе 4-х крупных исследований, оценивающих отдаленные результаты адъювантной химиотерапии по схеме CMF y пациентов с операбельным раком молочной железы (РМЖ). Медиана наблюдения была 25,4-28,5 лет. Общая выживаемость пациентов, получивших, по крайней мере, 85% от запланированной дозы составила 40% (95% СI:26%, 55%). В случае, когда доза была < 85% от запланированной, тот же показатель снизился до 21% (95% СI: 14%, 26%), a y пациентов с дозой <65 %, безрецидивная и общая выживаемость не отличалась от таковой у нелеченых больных).

Колониестимулирующие факторы роста (Пзгфилграстим, Г-КСФ и ГМ-КСФ).

Согласно рекомендациям по лечению и профилактике фебрильной нейтропении NCCN, ASCO, EORTC необходимо использовать следующие колониестимулирующие факторы (КСФ): пэгфилграстим (филграстим соединенный с полиэтштенгликолем), филграстим (негликозилированный Г—КСФ), ленограстим (гликозилированный Г—КСФ).

ГМ-КСФ (саргомостим, молграмостим) для профилактики и лечения фебрильной нейтропении использовать не рекомендуется, так как сопровождается более высокой частотой побочных эффектов.

Отличие Пэрфилграстима от Г-КСФ И ГМ-КСФ: Пэгфилграстим это Г—КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз нa 1 курс химиотерапии. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат не выводится с мочой и соответственно дольше циркулирует в крови. Клиренс (удаление) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в период нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, обеспечивающие его терапевтическое воздействие, a по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает.

Эффективность КСФ в профилактике ФН: подтверждена в крупном мета-анализе‚включающем обзор исследований, опубликованных до 2009 года. Сравнивались группы пациентов с солидными опухолями и лимфомами, которым проводили различные режимы ХТ с применением первичной профилактики Г-КСФ и без них. Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. Было проанализировано 25 иследований (в 5 применяли пэрфилграстим, в 10 исследованиях оценивали филграстим и 5 проводились с использование ленограстима). Исследуемые препараты продемонстрировали значимое снижение риска развития ФН.

для пэгфилграстима относительный риск составил 0.30 (95% CI: 0.14 — 0.65),
для филграстима — 0.57 (95% CI: 0.48 — 0.69),
для ленограстима 0.62 (95%CI: 0.44 — 0.88).

Показания для назначения КСФ с целью первичной профилактики ФН:

при режимах химиотерапии, сопровождающихся риском развития ФН ≥ 20% (таблица №2),
в ситуациях, сопровождающихся высоким риском развития ФН:
- y пациентов с низким резервом костного мозга (абсолютное число нейтрофилов <1.5 х 10⁹/L), т.е. при облучении более 20% костного мозга
- y пациентов с вирусом иммунодефицита
- y пациентов в возрасте ≥ 65 лет‚ которым назначена химиотерапия с целью излечения (циклофосфамид/докосрубицин/винкристин/преднизолон) [CHOP], или у пациентов с агрессивным течением неходжкинской лимфомы, при высокоинтенсивных режимах химиотерапии)
- для предупреждения редукции дозы цитостатиков, негативно влияющей на выживаемость больного

Таблица 2. Режимы химиотерапии с риском ФН более 20%
Диагноз	Химиотерапевтический режим
Рак мочевого пузыря	MVAC: -мeтотpекcaт 30 мг/м² (1, 15, 22 дни), -винбластин 3 мг/м² (1 или 2,15‚22 дни), -доксорубрщин 30 мг/м² (1 или 2 дни), -Цисплатин 70 мг/м² (1 или 2 дни). ТС: -паклитаксел 75 мг/м²(1 день)‚ -Цисплатин 75 мг/м² (1 день).
Рак молочной железы	ТАС: -доцетаксел 75 мг/м² (1 день), -доксорубицин: 50 мг/м² (1 день), -Цикпофосфамид 500 мг/м² (1 день). Высокодозные-уплотненные режимы АС/Т: -доксорубрщин 60 мг/м² (1 день), -Цикпофосфамид 600 мг/м² (1 день), интервал 14 дней, 4 курса, затем -пакпитаксел 175-275 мг/м² (1 день), интервал 14 дней, 4 курса
Рак шейки матки	ТС: -пакпитаrсел 170 мг/м² -Цисплатин 75 мг/м²
Рак желудка	DCF: -доцетаксел 60 мг/м² (1 день), -Цисплатин 60 мг/м² (1 день), -5ФУ 750 мг/м² (инфузия 24 часа) (1-4 дни)
Рак головы и шеи	Паклитаксел, Ифосфамид, Месна, Цисплатин: -пакпитаксел 175 мг/м² (1 день), -ифосфамид 1 гр/м² (1-3 дни), -месна 1 гр/м² (1-3 дни), -цисплатин 60 мг/м² (1 день).
Неходжкинские лимфомы	Схема СНОР-14: - циклофосфамид 750 мг/м²(1 день), - доксорубицин 50 мг/м² (1 день), - винкристин 1,4 мг/м² (макс.2 мг) (1 день), - преднизолон 40 или 100 мг/м² внутрь с 1-5 дни, интервал 14 дней. Схема IСЕ: -ифосфамид 5 гр/м² инфузия 24 часа (со 2 дня), -мeснa 5 гр/м² инфузия 24 часа (со 2 дня), -карбоппатин AUC-5 (во 2 день), -этопозид 100 мг/м² (1-3 дни) Схема R-ICE: -ритуксимаб 375 мг/м² (1 день), -ифосфамид 5 гр/м² инфузия 24 часа (с 4 дня), -мeснa 5 гр/м² инфузия 24 часа (с 4 дня), -карбоппатин AUC-5 (нe более 800 мг) (нa 4 день), -этопозид 100 мг/м² (с 3 по 5 день) Схема DНАР: -дексаметазон 40 мг внутрь или в/в (с 1 по 4 день), -цисплатин 100 мг/м² (1 день), -цитарабин 2000 мг/м² каждые 12 часов (2 день)
Немелкокпеточный рак легкого	DP: -доцетаксел 75 мг/м² (1 день), -карбоппатин AUC-6 (1 день).
Рак яичников	Монотерапия: -топотекан: 1,5 мг/м² (1-5 дни)
Саркома	MAID: -доксорубицин 20 мг/м² (1-3 дни), -ифосфамид 2,5 гр/м² (1-3 дни), -дакарбазин 20 мг/м² (1-3 дни), Доксорубицин, Ифосфамид: -доксорубицин 50-75 мг/м² (1 день), -ифосфамид 5 гр/м² (1 день)
Мелкокпеточный рак легкого	САЕ: -циклофосфамид 1 гр/м² (1 день), -доксорубрщин 45 мг/м² (1 день), -этопозид 150 мг/м² (1 день) Монотерапия: -топотекан: 1,5 мг/м2 (1-5 дни)
Опухоли яичка	Схема VIP: -этопозид 300 мг/м² (1-5 дни), -Ифосфамид 2 гр/м² (1-5 дни), -Месна 2 гр/м² (1-5 дни), -Цисплатин 20 мг/м² (1-5 дни)
Применение таргетных препаратов с цитостатиками повышает риск развития ФН*

Первичная профилактика КСФ не показана во время химиолучевой терапии на область грудной клетки, так как увеличивается частота супрессии костного мозга и возрастает риск осложнений и смерти.
Применение КСФ сразу после химиотерапии (в первые, 24 часа) или на фоне химиотерапии приводит к развитию тяжелой тромбоцитопения
Прекратить применение КСФ как минимум pa 48 часов до начала ХТ
КСФ не назначается пациентам, не имеющим высокий риск развития ФН, при нейтропенических осложнениях, при инфекциях не связанных с нейтропенией (например, внутрибольничная пневмония).

Показания для назначения КСФ с целью вторичной профилактики ФН

Вероятность возникновения жизнеугрожающей инфекции во время следующего курса химиотерапии
B случае, когда нельзя изменить протокол лечения (редукция доз цитостатиков ниже порогового уровня или увеличение интервала между курсами химиотерапии)
Нейтронения, не позволяющая начать химиотерапию
Если нарушение режима лечения (интервал, дозы), приводит к уменьшению эффективности лечения, времени без прогрессирования и общей выживаемости

Дозы Пэгфилграстима и длительность назначения

Пэгфилграстим вводят подкожно, в виде разовой дозы 100 мкг/кг, либо 6 мг (без учета веса тела), что является одинаково эффективным
Пэгфилграстим вводится однократно через 24—72 часа после последнего дня химиотерапии, при условии что интервал между курсами составляет не менее 14 дней

Дозы Г-КСФ и длительность назначения

Рекомендуется применять Г—КСФ подкожно в дозе 5 мкг/кг/сут ежедневно через 24—72 ч после последнего дня химиотерапии
Введение Г—КСФ показано до необходимого, стабильного показателя абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), при этом нет необходимости добиваться увеличения АЧН более 10 х 10⁹/L

Пэгфилггастим и Г-КСФ после трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клетoк.

При трансплантации стволовых кроветворных клеток костного мозга: назначение Г—КСФ можно безопасно отложить Ha 5—7 дней от даты трансплантации. Рекомендуемая доза Г—КСФ 5 мкг/кг в сутки.
При трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови назначение Пэгфилгастима или Г—КСФ снижает длительность госпитализации и уменьшает расходы нa лечение.

Г-КСФ после аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток

При аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток костного мозга назначение Г—КСФ возможно через 5—7 дней после трансплантации.
При аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток периферической крови назначение Г-КСФ не рекомендовано.

При мобилизации аутологичных стволовых кроветворных пшеток периферической крови

Moгyт быть использованы схемы: с введением Г—КСФ, с назначением или без назначения цитостатиков. Рекомендуемая доза Г—КСФ составляет 10 мкг/кг в сутки в течение 7—10 дней до афереза (сепарации крови при получении стволовых клеток крови — СКК), с химиотерапией или без неё.
с точки зрения сроков восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), СКК периферической крови (мобилизованные Г—КСФ) превосходят СКК костного мозга (мобилизованные Г—КСФ).

Мобилизация аллогенных стволовых кроветворных клеток периферической крови

рекомендовано применение Г—КСФ, что обеспечивает быстрое восстановление АЧН И снижает риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина». Сроки восстановления АЧН короче, чем после трансплантации СКК костного мозга. Рекомендуемая доза Г—КСФ составляет 10 мкг/кг в сутки в течение 7—10 дней (до афереза).

Отторжение трансплантата

Г—КСФ рекомендованы у пациентов с отторжением трансплантата

Пациенты с лейкемией

Острый миелобластный лейкоз: Г—КСФ - не рекомендованы (вне рамок клинических исследований)
Миелодиспластический синдром: Г—КСФ — не рекомендованы
Острый лимфобластный лейкоз: использование Г—КСФ является дискуссионным

Применение КСФ с целью лечения ФН

Использование КСФ для лечения ФН не рекомендуется.
КСФ могут применяться B случае высокого риска ФН при состояниях, сопровождающихся повышенной смертностью И заболеваемостью: гипотония, сепсис, пневмония, инфекции тканей, системная грибковая инфекция, длительная нейтропения (более 7 дней) или глубокая нейтропения (менее 100/мкл).
КСФ не применяются для лечения афебрильной нейтропении

Использование Г-КСФ на фоне лучевой терапии

Показано только при вероятном или очевидном риске смерти пациента из—за угнетения функции костного мозга нa фоне лучевой терапии. При этом доза лучевой терапии — от 3 до 10 грей.

Профилактика ФН необходима

Профилактика КСФ обязательна для пациентов, получающих высокоинтенсивное лечение по поводу лимфомы (p.=0.029) — результаты INC—EU группы
Применение КСФ обязательно при всех высокоинтенсивных режимах лечения (мета—анализ N.Kuderer 2007 г., 1 уровень доказательности результатов 10 РКПИ)
- применение КСФ позволяет увеличить число пациентов, которым возможно проведение высокоинтенсивного лечения (р_<0.01)
- использование КСФ при стандартной химиотерапии позволяет снизить частоту ранней смертности.

Приложение 1.Общий алгоритм назначения КСФ для профилактики фебрильной нейтропении (ФН) (согласно рекомендациям ESMO/EORTC 2010)

Важно помнить!!!

Индивидуальный риск фебрильной нейтропении следует оценивать перед каждым курсом химиотерапии.
Высокоинтенсивная химиотерапия сопровождается риском фебрильной нейтропении более 20%.
К группе риска развития фебрильной нейтропении относятся больные неходжкинской лимфомой страше 65 лет‚ получающих лечебную химиотерапию.