Клинические рекомендации по диагностике и лечению метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага

Метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага – заболевание, проявляющееся метастатическими опухолями, в то время как первичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни при обследовании. По данным различных авторов такие пациенты составляют 3–5% онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью. По распространенности опухоль без выявленного первичного очага занимает 7–8 место среди всех злокачественных новообразований и 4 место в структуре смертности от злокачественных опухолей.

Больные с метастазами без выявленного первичного очага представляют чрезвычайно пеструю группу – как по локализации и распространенности опухолевого процесса, так и по морфологическому строению метастазов.Общепринятой классификации до настоящего времени не разработано. И хотя метастазы без установленной первичной опухоли отличаются своим происхождением из разных органов, биологическое поведение их приблизительно одинаково. Это наиболее агрессивный тип злокачественных опухолей, метастазирование которых непредсказуемо по локализации и возникает на самых ранних этапах развития.

Клинические проявления заболевания неспецифичны и зависят от локализации очагов метастатического поражения и распространенности опухолевого процесса. Алгоритм диагностического поиска у больных с метастатическим поражением без выявленного первичного очага включает оценку общего состояния, оценку распространенности опухолевого поражения, получение материала для морфологического исследования и поиск первичного очага.

Морфологическое исследование является наиболее значимым и должно выполняться как можно раньше. Полученные данные позволяют подтвердить злокачественность процесса, определить гистогенез опухоли, степень дифференцировки клеток, а иногда и предположительную локализацию первичной опухоли, что значительно облегчает поиск первичного очага и сокращает количество диагностических мани- пуляций. Иммуногистохимический метод повышает точность патологоанатомического исследования за счёт более корректного определения или уточнения гистогенеза, направления клеточной дифференцировки и органной принадлежности первичной опухоли. Иммуногистохимическое исследование является обязательным в случаях низкодифференцированного рака и недифференцированных опухолей для диагностики химиочувствительных потенциально курабельных новообразований (лимфомы, герминогенные опухоли).

Поиск первичной опухоли осуществляется в соответствии с гистологической структурой метастазов и распространенностью поражения. Эти два фактора существенно влияют на индивидуальную программу обследования конкретного пациента. Учитывая тот факт, что все больные в группе с синхронным поражением органов и/или систем расцениваются как пациенты с диссеминированным процессом, выявление первичного очага за редким исключением не позволяет надеяться на существенное улучшение результатов специального лечения. Поэтому диагностические мероприятия, направленные на выявление первичного очага в этой группе, не должны превращаться в самоцель.

Поскольку первичный очаг остается неизвестным, любое проведенное лечение можно обозначить "радикальным" только условно. Поэтому выбор лечебной тактики у данной категории больных представляет собой проблему, разрешаемую в каждом конкретном случае в индивидуальном порядке. Лечебная тактика определяется, в первую очередь, с учетом общего состояния больного, локализации метастазов, распространенности опухолевого процесса, морфологического строения метастатической опухоли, предполагаемой локализации первичного очага.

В последнее время осуществляются программы по выработке лечебной тактики не на основании предполагаемой локализации первичного очага, а на основании биологических характеристик опухоли, что позволит индивидуализировать лечение и шире использовать таргетную терапию. Доказано, что средняя продолжительность жизни пациентов, получавших специальное лечение, достоверно выше, чем у лиц, лечение которых ограничилось симптоматической терапией. Лучшие результаты пятилетней выживаемости отмечены у больных с изолированными метастазами в паховых, подмышечных, шейных лимфатических узлах, получавших специальное лечение.

Хирургический метод лечения у больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага не является радикальным и может быть использован при поражении лимфоузлов доступной удалению группы и в некоторых случаях изолированного поражения органа; возможна лимфаденэктомия или удаление метастаза с резекцией органа. Также оперативное вмешательство возможно с симптоматической целью.

Лучевая терапия может быть показана при изолированном поражении лимфатических узлов или органа при потенциальной чувствительности опухоли к облучению. Возможно применение ЛТ и с симптоматической целью.

Так как опухоль невыясненной первичной локализации предполагает диссеминированный процесс, основным методом лечения является лекарственная терапия. Лечение осуществляется персонализировано на основе всех имеющихся клинико-морфологических данных. Решающее значение имеют морфологические характеристики опухоли и потенциальная чувствительность к тем или иным препаратам. При выявлении в опухоли соответствующих мутаций возможно применение таргетной терапии. В случаях изолированного поражения комбинация химиотерапии с хирургическим и лучевым методами позволяет добиться достоверно лучших результатов.

В зависимости от распространенности и морфологических характеристик опухоли после обследования больного можно отнести в ту или иную группу для проведения соответствующего специального лечения:

В случае локального поражения лимфатических узлов показана лимфаденэктомия с последующей химиотерапией в соответствии со стандартами для лечения плоскоклеточного рака с локализацией первичного очага в органах и тканях головы и шеи (паклитаксел 175 мг/м² в/в в день 1, цисплатин 100мг/м² в/в в день 1, фторурацил 500 мг/м² в/в в 1-5 дни или доцетаксел 75 мг/ м² внутривенно в день 1, цисплатин 75 мг/м² внутривенно в 1 день, фторурацил 750 мг/м² в/в в 1-5дни).

При невозможности «радикального» удаления пораженных метастазами лимфоузлов показана химиолучевая терапия.

В случае изолированного поражения подмышечных лимфатических узлов у женщин с большой долей вероятности первичная опухоль располагается в молочной железе. Рекомендуется подмышечная лимфаденэктомия. При сомнительной радикальности лимфаденэктомии или невозможности её выполнения из-за распространенности опухолевого поражения показана лучевая терапия на аксиллярную и шейно-надподключичиную зоны. Мастэктомия не рекомендуется. В ткани опухоли необходимо исследовать уровни экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, HER- 2/neu, Ki-67. В соответствии с полученной информацией назначается химиотерапия и гормонотерапия как при раке молочной железы.

Как правило, течение заболевания соответствует раку яичников, поэтому лекарственное лечение проводится по аналогичным схемам. Следует отметить целесообразность видеолапароскопии, при которой возможно как получение достаточного количества материала для всестороннего изучения опухоли, так и выполнение двусторонней аднексэктомии для попытки выявления первичного очага в яичниках.

Заболевание по течению соответствует герминогенным опухолям. Необходимо обратить внимание на уровни АФП, ХГЧ, ЛДГ. Лечение идентично терапии герминогенных опухолей, основу которого составляют препараты платины.

Течение заболевания у пациентов этой группы соответствует мелкоклеточному раку легкого, в связи с чем основу терапии составляют схемы с производными платины, используемые при лечении мелкоклеточного рака.

Заболевание по течению наиболее соответствует нейроэндокринным опухолям желудочно-кишечного тракта, поэтому лечение проводится по аналогичным схемам, предложенным для терапии больных опухолями этой локализации.

Наиболее эффективным для этой группы пациентов является лечение,идентичное терапии диссеминированного рака предстательной железы.

Как правило, речь идет о диссеминированном опухолевом процессе. Назначение лекарственного лечения возможно пациентам в удовлетворительном состоянии. Предпочтение отдается наименее токсичным, легко переносимым схемам. Выбор препаратов основан на предполагаемой у данного пациента локализации первичного очага либо на наиболее часто встречающихся скрытых локализациях первичной опухоли в легких и органах желудочно-кишечного тракта. Целесообразна симптоматическая терапия. При метастазах в костях рекомендованы бисфосфонаты.

Во всех группах оценка эффективности лечения проводится через 6-8 нед.Терапия продолжается до достижения максимального эффекта плюс 2 закрепляющих эффект цикла.

Лучевое воздействие у больных без выявленного первичного очага может быть применено при невозможности радикального хирургического удаления опухоли или конгломерата лимфатических узлов с паллиативной или радикальной целью с применением стандартной или стереотаксической лучевой терапии.

В случае достижения ремиссии обследование проводится каждые 3 мес в течение 2 лет, затем – каждые 6 мес. При обследовании контролируют как зоны, где ранее были выявлены метастазы, так органы и ткани, где вторичные очаги могут появиться.