Клинические рекомендации по лечению анемии у больных злокачественными новообразованиями

*ЭСП — эритропоэз-стимулирующие препараты.

Анемия при злокачественных новообразованиях (АЗН) определяется как снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже нормального значения, обусловленное как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Слабая степень анемии представпяет собой снижение концентрации Hb в диапазоне от 100 до 119 г/л, анемия средней степени — концентрация Hb от 80 до 99 г/л, тяжелая анемия — концентрация Hb ниже 80 г/л.

Анемия у онкологически больных может развиваться вследствие самых различных причин, таких как:
недостаток железа и витаминов (чаще всего):
наличие опухоли (инфильтрация костного мозга, кровотечение, пшерспленизм, анемия хронических заболеваний):
противоопухолевое лечение (обширная лучевая терапия, индуцированная химиотерапией и другими противооопухолевъши препаратами костномозговая и почечная токсичность, индуцированный препаратами гемолиз):
сопутствующие заболевания (гемоглобинопаши, заболевания почек и др.).

Анемия, ассоциированная с хроническими заболеваниями, присутствует у 40% больных с солидными новообразованиями. Слабая степень анемии встречается в 30%, средняя степень — в 9% и тяжелая анемия — в 1% случаев. Частота развития анемии во время химио- или лучевой терапии составпяет 54% (слабая степень — 39%, средняя — 14% и тяжелая 1%). Анемия чаще встречается при раке легкого (71%) и опухолях женской репродуктивной системы (65%) и возрастает с числом полученных курсов лечения.

Анемия может присутствоват при миелодиспластических синдромах (МДС; частота 6 –80%), все типа лейкозов (острых и хронических , лимфоидных и миелоидных), множественной миеломе и лимфомах (до 71,6% на момент диагностики). Она также может быть следствием химиотерапии по поводу неопластического процесса, возникать после трансплантации аутологичных или аллогенны стволовых клеток.

При сборе анамнеза y больных с анемией необходимо обратить внимание Ha возможность наследственной анемии или гемоглобинопаттщ a также Ha характер и длительностъ предшествующей противоопухолевой терапии (вид лекарственной терапии, количество курсов, миелотоксичностъ, включение препаратов платины). Затем следует оценить мазок крови, определитъ число реттшулоцитов и при необходимости выполнить исследование костного мозга. Важной является оценка показателей обмена железай содержание сывороточного ферритина (СФ) с поправкой Ha содержание С-реактивного белка (повышение ферритина как белка острой фазы при воспалении), насыщение трансферрина железом (НТЖ), содержание фолатов крови и витамина В12.

Необходимо оценить возможность скрытого кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (пробы нa скрытую кровь в кале, эндоскопическое исследование) и наличие почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин), которая может отражать поражение почек со снижением содержания эритропоэтина (ЭПО) крови [D].

У больных хроническим лимфолейкозом, неходжкинскими лимфомами и y больных с аутоиммунным заболеванием в анамнезе следует выполнить пробу Кумбса.

Концентрация эндогенного эритропоэтина (ЭПО) может предсказать ответ нa лечение y больных миелодисплазией [D] и должна определяться только в этой группе больных.

При возможности необходимо провести коррекцию выявленных причин анемии до проведения заместителышх трансфузий эритроцитов (если нет экстренных показаний) или назначения эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП) и препаратов железа [А].

Необходимость лечения анемии определяется ее отрицательным влиянием нa качество жизни онкологических больных [1] с развитием слабости. Анемия также является отргщательным прогностическим фактором продолжительности жизни при большинстве типов опухолей [1]. У некоторых больных анемия может изменять активность противоопухолевого лечения (отдельных цитотоксических препаратов и лучевой терапии).

Традиционный метод коррекции сниженного Hb и жизнеугрожающих ситуаций, связанных с кровопотерей (обширные операции и травма),— заместительные трансфузии эритромассы — не являются безопасным и эффективным методом y онкологических больных. Переливания эритромассы могут сопровождаться гемолитическими реакциями, в том числе фатальными (частота— 1:1 000), трансфузионными поражениями легких (частота— 1:5 000), бактериальной контаминацией, в том числе фатальным сепсисом (частота— 1:10 000), передачей вирусов гепатита В (частота— 1:30 000), гепатита С и вируса иммунодефицита человека (частота— 1:1 000 000). Кроме того, многие потенциально опасные вирусные инфекции в настоящее время y доноров не тестируются [7]. Наряду с вышесказанным иммунодепрессия, вызванная переливанием эритроцитов, приводит к повышению риска тромбозов, инфекционных осложнений и снижением безрецидивной и общей выживаемости при ряде опухолевых заболеваний (колоректальный рак, рак мочевого пузыря). Повышение концентрации Hb после трансфузий является кратковременным, и для поддержания его нормального значения их необходимо повторять. В связи с этими фактами ВОЗ рекомендует максимально регламентировать заместительные гемотрансфузии и использовать альтернативные методики коррекции Hb.

Согласно приказу Министерства Здравоохранения Российской Федерации № 363 от 25.11.2002, гемотрансфузии при снижении концентрации гемоглобина менее 70-80 г/л показаны в случае острых постгеморрагических анемий, при одномоментном снижении гематокрита до 25% и менее. При хронических же анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей анемию, и гемотрансфузии назначаются только для коррекции важнейших симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения гемоглобина и не поддающихся основной патогенетической терапии.

Альтернативным методом коррекции анемии является назначение ЭСП в монотерапии или в комбинации с препаратами железа. Использование ЭСП позволяет повысить продукцию эритроцитов костным мозгом и увеличить содержание Hb бeз переливания донорских эритроцитов. Систематические анализы результатов контролируемых исследований свидетельствуют о том, что применение ЭСП y онкологических больных с анемией, получающих химиотерапию, a также при АЗН повышает концентрацию Hb в 60-70% случаев [I]. При этом применение ЭСП сопровождается значимым сокращением необходимости заместительных гемотрансфузий (относительный риск 0,64; 95% ДИ 0,6-0‚68). У больных с солидными опухолями и больных, получающих платиносодержащую химиотерапию, применение ЭСП более эффективно, чем при других типах опухолей И другой химиотерапии [I].

B ряде исследований продемонстрировано повышение качества жизни, оцененное разными способами, при применении ЭСП [II]. Однако в других исследованиях различия в показателях качества жизни признаны недостоверными.

В то же время ЭСП повышают вероятность тромботических осложнений (относительный риск 1,67; 95% ДИ 1,35-2,06). Безопасность применения ЭСП y онкологических больных с точки зрения общей и безрецидивной выживаемости сегодня активно изучается, однако результаты исследований неоднозначны. Существует 3 метаанализа, показывающих негативное влияние ЭСП Ha общую выживаемость и 2 Meтаанализа, нe выявивших подобного влияния. Во всех этих метаанализах не было выявлено значимого негативного влияния применения ЭСП y больных, получающих химиотерапию.

Большинство экспертов считает нецелесообразным применение ЭСП y больных, не получающих химиотерапию, зa исключением пациентов с МДС. Последние опубликованные исследования свидетельствуют о возможном позитивном влиянии назначения ЭСП Ha показатели выживаемости (при их применешш в соответствии с принятыми стандартами y больных, получающих химиотерапшо). Недавно проведенные метаинализы, включавшие результаты последних исследований, свидетельствуют об отсутствии значимого влияния ЭСП нa показатели общей и безрецидивной выживаемости при назначении по зарегистрированным показаниям.

Учитывая высокий риск развития анемии у онкологических больных и доказанну эффективность ЭСП в ее лечении, ЭСП могут быть рекомендованы онкологическим больным с анемией при условии соблюдения указанных ниже принципов назначения.

Показанием к назначению ЭСП является лечение клинически значимой анемии, вызванной химиотерапией, y взрослых больных с немиелоидными новообразованиями. Целью лечения является предотвращение гемотрансфузий и их возможных осложнений (перегрузка железом, передача инфекции, связанная с трансфузиями иммуносупрессия) и повышение качества жизни путем повышения концентрации Hb.

Ориентировочной концентрацией гемоглобина, которая является безопасной и в то же время обеспечивает удовлетворителъное качество жизни больного, является 120 г/л, однако главной целью является снижение потребности в переливаниях эритроцитарной массы.

Применение ЭСП может считаться целесообразным y больных с умеренной анемией (концентрация Hb менee 100 г/л), получающих химиотерапию, при наличии симптомов анемии или для предотвращения дальнейшего снижения концентрации Hb, a также y больных с быстро снижающейся концентрацией гемоглобина вследствие химиотерапии [I,А].

У больных, не получающих химиотерапию, применение ЭСП нецелесообразно, поскольку не исключен негативный эффект нa показатели выживаемости при назначении ЭСП при концентрации Hb выше 120 г/л [I,A].

Рекомендации по дозировке препаратов ЭСП представлены в таблице 1.

Если концентрация Hb после 4 недель лечения повысилась как минимум Ha 10 г/л, доза ЭСП может быть оставлена прежней или снижена нa 25-50%.

Если концентрация Hb за этот период применения повысилась меньше чем Ha 10 r/H, необходимо исключить наличие функционального дефицита железа. При наличии функционального дефицита железа показано назначение препаратов железа внутривенно.Увеличение дозы ЭСП нецелесообразно (табл. 1).

В случае достижения эффекта (достижение нормальной концентрации НЬ) применение ЭСП должно бытъ остановлено в течение 4 недель после окончания химиотерапии.

Если повышение концентрации Hb < 10 г/л после 8-9 недель лечения, ответ Ha ЭСП маловероятен, и лечение следует прекратить.

Если концентрация Hb увеличивается > 20 г/л 3a 4 недели или превышает 120 г/л, доза должна быть редуцирована Ha 25-50%.

Если концентрация Hb превышает 130 г/л, лечение следует прекратить до снижения Hb ниже 120 г/л и далее возобновить с редукцией дозы нa 25%.

Продолжение применения ЭСП свыше 6-8 недель при отсутствии эффекта в виде повышения Hb Ha 10-20 г/л или снижения потребности в гемотрансфузии нецелесообразно [I, A]

У больных МДС низкого / промежуточного-1 и низкого риска, оцененного нa основании шкалы IPSS, ЭСП с или без Г-КСФ могут использоваться для коррекции анемии. В рандомизированных исследованиях применение ЭСП чаще приводило к нормализации концентрации Hb (36,8-42%), по сравнению с контролем (0-10,8%) [II]. У больных с более высокой исходной концентрацией ЭПО (≥500 Е/л) отмечен меньший эффект (27,3%), по сравнению с больными с более низкой исходной концентрацией ЭПО (39,4%). Лечение ЭСП проводится в дозе 40 000- 60 000 МЕ/нед. для эритропоэтина и 150-300 мкг/нед. для дарбепоэтина, по крайней мере, в течение 8-10 недель [В]. При концентрации кольцевых сидеробластов более 15% к терапии ЭСП целесообразно добавить Г-КСФ. Предикторами ответа нa ЭСП являются низкая потребность в заместительных трансфузиях эритроцитарной массы (менее 2 ед. в месяц), концентрация эндогенного ЭПО менее 100-200 МЕ/мл и подтип МДС-рефрактерная анемия.

Сразу после аутологичной трансплантации ответ нa ЭПО снижен, несмотря нa тo, что эндогенный ЭПО продуцируется почками в повышенном количестве. Позже чувствительностъ трансплантированных клеток к ЭПО восстанавливается, и необходимостъ в гемотрансфузиях уменьшается.

После аллогенной трансплантации ответ костного мозга нa стимуляцию ЭПО наступает быстрее. Однако воспитательные цитокины, реакция трансплантата против хозяина и иммуносупрессивная терапия вызывают не только снижение продукции эндогенного ЭПО, но и снижают ответ нa ЭПО. Применение ЭСП оказалось эффективным после аллогенной трансплантации, однако они должны использоваться в более высоких дозах (до 60 000 МЕ/нед.) [В].

Данных относительно различий эффективности и безопасности между различными ЭСП не существует [I].

Тем не менее, в Российской Федерации отсутствует законодательная необходимостъ проведения клинических исследований для биоаналогов, и к ним применяются такие же требования, как к дженерикам. В связи с высокой сложностью молекул биоаналогов и возможностью существенных изменений эффективности и иммуногенности при применении биоаналогов, по сравнению с оригинальными молекулами, совет экспертов предупреждает о необходимости осторожности при применении препаратов, не прошедших формализованные исследования.

ЭСП не должны использоваться у больных с известной гиперчувствительностъю к ним или к их компонентам, а также у больных с неконтролируемой артериальной гипертензией [B]. Их действие на больных с нарушенной функцией печени не известно, поэтому у больных с заболеваниями печени их следует применять с осторожностъю [D].

Относительный риск тромбоэмболических осложнений повышается на 67% при использовании ЭСП по сравнению с плацебо (ОР 1,67; 95% ДИ: 1,35-2,06) [I]. Использование ЭСП должно быть тщательно обдумано y больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений, например с тромбозом в анамнезе, после хирургического пособия, при длительной иммобилизации или ограниченной активности, а также y больных с множественной миеломой‚ получавших талидомид или леналидомид в комбинации с доксорубицином и кортикостероидами [D]. Данные о профилактическом использовании антикоагулянтов или аспирина отсутствуют.

У больных с хронической почечной недостаточностью описаны случаи истинной эритроцитарной аплазии при применении ЭСП, вызванной нейтрализуюшими анти-ЭПО антителами [V]. Случаев истинной зритроцитарной аплазии среди онкологических больных не описано [II, B].

Другими осложнениями лечения ЭСП являются редкие аллергические реакции, включая удушье, кожную сыпь и крапивницу, артралгии, периферические отеки, незначительную и преходящую боль в месте инъекции [I].

Необходимы исходное и периодическое измерение НТЖ, СФ и С-реактивного белка [D] в связи с тем, что y части больных на фоне терапии ЭСП быстро развивается абсолютный или функциональный дефицит железа. У больных с анемией и дефицитом железа введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации Hb, чем без применения железосодержащих препаратов или при назначении препаратов железа перорально [II, A].

Поддержка препаратами железа также уменьшает число больных, нуждающихся в трансфузиях эритроцитов [I].

Дозировка и кратность назначения препаратов железа для в/в введения представлены в таблице 2. Алгоритм исследования обмена железа должен включать определение НТЖ и СФ. Ориентировочными показателями являются содержание СФ менее 100 нт/мл и НТЖ менее 20%. У онкологических больных при содержании СФ менее 100 нт/мл речь идет об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа, предпочтительно внутривенно, т.к. пероральное железо плохо всасывается и не восполняет недостаток железа. При более высоком СФ (100-800 нт/мл) и НТЖ менее 20% можно думать о функциональном дефиците железа, и лечение ЭСП необходимо дополнить внутривенными препаратами железа. Дополнительными маркерами дефицита железа может служить содержание гипохромных эритроцитов в периферической крови более 5% и концентрации Hb в ретикулоцитах менее 26 пикограмм.

В связи с возможным взаимодействием железа и некоторых цитостатиков (антрациклины, препараты платины) необходимо воздерживаться от введения препаратов железа в дни введения противоопухолевых препаратов.

Семь крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований не показали различий в частоте возникновения нежелательных явлений между группами, получавшими железо внутривенно, и контрольными группами.

Возникновение аллергических и анафилактоидных реакций в основном связано с применением декстрансодержаших препаратов, даже низкомолекулярных (Европейские данные).

Использование препаратов, содержащих декстран, возможно только в стационаре, с условием доступности оказания противошоковой терапии. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача во время введения препарата и непосредственно после него в течение 1 часа. Согласно Европейским данным, общая частота развития нежелательных явлений на миллион при дозировке 100 мг железа составила 68,9– у низкомолекулярных декстранов, 12,8 — у сахарозы железа, 3,5 –у железа натрий-глюконата.

Риск развития инфекций: на сегодняшний день у пациентов, получавших препараты железа внутривенно для лечения анемии, ассоциированной с онкологическими заболеваниями, повышения риска развития инфекций не отмечено.

У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе: показано снижение частоты госпитализаций, связанных с инфекциями (относительный риск 0,54, Р < 0,001), и смертности (относительный риск = 0,61, Р = 0,08), по сравнению с общей популяцией. Несмотря на это, следует избегать назначения в/в препаратов железа у больных с активным инфекционным процессом.

* Все эритропоэтины вводятся подкожно.

** Достижение уровня гемоглобина 120 г/л или увеличение уровня гемоглобина более чем на 20 г/л за 2 недели.

* Целевой уровень Hb у человека с массой тела < 35 кг = 13 г/дл
Целевой уровень Hb у человека с массо тела ≥ 35 кг = 13 г/дл.

** Для перевода Hb [ммоль] в Hb [г/дл] необходимо умножить Hb [ммоль] на коэфициент 1,61145.

*** Коэфициент 2,4 = 0,00034 x 0,07 x 10000;
0,00034: содержание железа в гемоглобине ≈ 0,34%;
0,07: масса крови ≈ 7% массы тела;
10000: коэфициент 1г/дл = 10000 м /л.

**** Депо железа у человека с массой тела < 35 кг = 15 мг/кг массы тела.
Депо железа у человека с массой тела ≥ 35 кг = 500 мг.