ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Для данной группы больных в качестве I линии лечения рекомендуется андрогенная депривация (хирургическая или медикаментозная кастрация). Хирургическая кастрация предусматривает выполнение двухсторонней орхидэктомии или двухсторонней энуклеации паренхимы яичек. Медикаментозная кастрация осуществляется с помощью аналогов или антагонистов ГРГ. Для лечения РПЖ используются следующие аналоги ГРГ: гозерелин (3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней или 10,8 мг п/к 1 раз в 84 дня), трипторелин (3,75 мг в/м 1 раз 28 дней или 11,25 мг в/м 1 раз в 84 дня), лейпрорелин (7,5 мг в/м 1 раз в 28 дней или 22,5 мг 1 раз в 84 дня) или бусерелин (3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней). Для предотвращения синдрома «вспышки» одновременно с агонистами ГРГ проводится индукционная терапия антиандрогенами в течение первых 2–4 нед. К группе антагонистов ГРГ относится препарат дегареликс, который вводится п/к в начальной (индукционной) дозе 240 мг с последующей поддерживающей терапией в дозе 80 мг 1 раз в мес. Назначение антагонистов ГРГ позволяет избежать феномена «вспышки», который характерен для аналогов ГРГ.

Антиандрогены могут использоваться как самостоятельный вариант лечения (монотерапия), а также в сочетании с хирургической кастрацией или аналогами ГРГ, т.е. в виде МАБ. Монотерапия нестероидными антиандрогенами, в частности бикалутамидом 150 мг/сут., уступает по своей эффективности кастрационной терапии: различия в медиане общей продолжительности жизни статистически значимы и составляют 6 нед. Тем не менее, данный подход может обсуждаться у пациентов, стремящихся как можно дольше сохранить сексуальную функцию и лучшее качество жизни. В настоящее время доказано, что применение МАБ не улучшает отдалённых результатов по сравнению с другими вариантами эндокринной терапии при большей частоте побочных эффектов.

Интермиттирующая андрогенная блокада, по данным ряда исследований, не обладает преимуществами по сравнению с непрерывным режимом с точки зрения в отношении времени до прогрессирования или общей выживаемости. Тем не менее, интермиттирующая андрогенная блокада позволяет снизить частоту побочных эффектов и уменьшить стоимость лечения. При проведении интермиттирующей андрогенной блокады следует использовать только препараты, снижающие тестостерон ниже кастрационного уровня. Продолжительность начального (индукционного) курса должна составлять 6–9 мес. Пациент должен быть подробно информирован и строго соблюдать режим лечения. Критерием перевода больного на интермиттирующую андрогенную блокаду после индукционного курса кастрационной терапии является достижение уровня ПСА <4 нг/мл при метастатическом РПЖ и 0,5 нг/мл — при рецидиве РПЖ. При интермиттирующей андрогенной блокаде необходимо строгое динамическое наблюдение пациента с клиническим осмотром 1 раз в 3–6 мес. Контроль уровня ПСА следует проводить с такой же периодичностью и в одной и той же лаборатории, чтобы иметь возможность оценить динамику изменения ПСА (результаты измерения уровня ПСА в разных лабораториях могут различаться). Лечение необходимо возобновить либо в случае клинического прогрессирования заболевания, либо при превышении эмпирически установленного порогового уровня ПСА (4 нг/мл — при отсутствии метастазов и 10–15 нг/мл — при метастатическом РПЖ). В этом случае проводится такой же курс не менее 3–6 мес. Последующие циклы терапии следует проводить по той же схеме до появления первых признаков резистентности к кастрации.

При прогрессировании процесса на фоне хирургической или медикаментозной кастрации такие гормональные манипуляции как добавление или увеличение дозы антиандрогенов, отмена антиандрогенов («эффект отмены»), назначение ГКС, кетоконазола, использование эстрогенов (гексэстрол) позволяют у отдельных больных на короткое время достигнуть снижения ПСА, но существенно не улучшают выживаемость. Применение эстрогенов ассоциируется с высоким риском осложнений. Данные варианты терапии в настоящее время не рекомендованы к клиническому использованию.

¹ На фоне продолжающейся андрогенной депривации

В качестве I линии терапии рекомендуются следующие варианты лечения:

Данные подходы обеспечивают существенное увеличение времени до прогрессирования и общей выживаемости больных. Рекомендуемый алгоритм лечения гормоночувствительного РПЖ представлен на рис. 4.

У больных, не получавших ранее комбинированную ГТ (андрогенная депривация + абиратерон) или химиогормонотерапию (андрогенная депривация + доцетаксел) по поводу гормоночувствительного РПЖ, возможно следующие варианты лечения:

ГТ используется только у больных с минимальными симптомами метастатического процесса, потенциальной гормоночувствительностью (продолжительность предшествующей андрогенной депривации >12 мес.) и отсутствием висцеральных метастазов. Абиратерона ацетат является ингибитором CYP17, блокирующим биосинтез андрогенов, и назначается в дозе 1000 мг/сут. внутрь в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут. внутрь ежедневно. Энзалутамид является ингибитором андрогеновых рецепторов: связываясь с ними, он блокирует их транслокацию и дальнейшее связывание с ДНК в ядре опухолевых клеток; назначается в дозе 160 мг/сут. и не требует назначения преднизолона.

Доцетаксел может использоваться у пациентов первичным кастрационно-резистентным РПЖ вне зависимости от потенциальной гормональной чувствительности при отсутствии противопоказаний к ХТ; назначается в дозе 75 мг/м² в/в в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут. на фоне продолжающейся андрогенной депривации; интервал между введениями 3 нед., длительность лечения — до 10 курсов (при отсутствии прогрессирования) или до непереносимой токсичности.

Назначение кабазитаксела, энзалутамида, абиратерона или ²²³Ra являются возможными опциями, которые продемонстрировали эффективность в рандомизированных исследованиях. Кабазитаксел (производное таксанов) назначается в дозе 20 мг/м² 1 раз в 3 нед. в комбинации с преднизолоном 10 мг/сут. Использование кабазитаксела в дозе 20 мг/м² не приводит к снижению эффективности терапии, но значительно улучшает переносимость лечения. Предклинические и клинические данные демонстрируют, что между доцетакселом и кабазитакселом отсутствует полная перекрёстная резистентность.

Больным, получавшим ранее химиогормонотерапию (андрогенная депривация в комбинации с доцетакселом) по поводу гормоночувствительного РПЖ, при развитии кастрационно-резистентного РПЖ возможно назначение абиратерона, энзалутамида, кабазитаксела или ²²³Ra Оптимальная последовательность назначения этих вариантов лечения не определена.

Больным кастрационно-резистентным РПЖ с изолированными метастазами в костях (без висцеральных метастазов) возможно проведение терапии радиомодифицирующим препаратом ²²³Ra (6 инъекции по 55 кБк/кг каждые 4 нед.) Показанием для начала терапии является наличие ≥3 метастатических очагов с подтверждённой метаболической активностью при стандартной остеосцинтиграфии с препаратами Тс-99m или при ПЭТ с NaF18.

²²³Ra является α-излучающим радионуклидом, в основе механизма действия которого лежит способность конкурентно замещать кальции и образовывать комплексное соединение с гидроксиаппатитами костнои ткани, что обеспечивает избирательное воздеиствие на зоны патологически усиленного минерального метаболизма (метастатические очаги в костях). Данная терапия существенно (на 6 мес.) увеличивает время до развития осложнений со стороны костной системы, увеличивает общую выживаемость, уменьшает интенсивность болевого синдрома, обладает минимальной миелотоксичостью. Работа с данным препаратом должна осуществляться в соответствии с нормами радиационной безопасности в специализированном лечебном учреждении.

Применение других РФП, основанных на β-эмиттерах (самария оксабифор ¹⁵³Sm, стронция хлорид ⁸⁹Sr), может быть рекомендовано в качестве средства длительного и стойкого подавления болевого синдрома. Влияние данных препаратов на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных в рандомизированных исследованиях не изучалось.