430 | Практические рекомендации |
|
|
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДОЧНО- КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Коллектив авторов: Орел Н. Ф., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С., Люби- мова Н. В., Маркович А. А., Орлова Р. В., Трифанов В. С.
DOI:
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, поджелудочная железа,
1.КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
1.1.По степени злокачественности
Алгоритм выбора лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) ЖКТ и под- желудочной железы (ПЖ) зависит от типа и распространённости неоплазии
иориентирован на рекомендации ENETS 2016 г. и классификацию ВОЗ 2010 г. для НЭО ЖКТ (табл. 1) и 2017 г. для НЭО ПЖ (табл. 2). В настоящее время выделяют две группы НЭО: высокодифференцированные и низкодифференцированные, последние обозначаются как «нейроэндокринный рак» (НЭР). НЭО ЖКТ разде- ляют на НЭО G1, НЭО G2 и НЭР G3. В группу G1, G2 входят высокодифференци- рованные НЭО ЖКТ, а в группу G3 — низкодифференцированные НЭР.
Цитирование: Орёл Н. Ф., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С., Любимо- ва Н. В., Маркович А. А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению ней- роэндокринных опухолей
ISSN
2+ class="tr0 td1"> Версия 2018 | 2+ class="tr0 td2"> НЭО ЖКТ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 431 | |||
2+ class="tr1 td3">
|
|
| ||
4+ class="tr2 td6"> Таблица 1. Классификации нейроэндокринных опухолей | ||||
2+ class="tr1 td1"> (ВОЗ, 2010 г.) |
|
| ||
|
|
|
| |
.2+2+ class="tr4 td11"> Гистологический подтип | Митотический индекс (количество мито- | Индекс | ||
.2+ class="tr3 td12"> зов в 10 репрезентативных полях зрения)¹ | .2+ class="tr3 td13"> | |||
|
| |||
2+ class="tr7 td16">
|
|
| ||
2+ class="tr8 td11"> Нейроэндокринная опухоль G1 (карциноид) | <2 | <2 | ||
2+ class="tr7 td16">
|
|
| ||
2+ class="tr8 td11"> Нейроэндокринная опухоль, G2 | ||||
2+ class="tr7 td16">
|
|
| ||
2+ class="tr1 td11"> Нейроэндокринный рак, G3 | >20 | >20 | ||
• | мелкоклеточный рак |
|
| |
• | крупноклеточный рак |
|
| |
2+ class="tr7 td16">
|
|
| ||
3+ class="tr1 td19"> Смешанная аденонейроэндокринная карцинома |
| |||
2+ class="tr7 td20">
|
|
| ||
3+ class="tr8 td19"> Гиперпластические и предопухолевые процессы |
| |||
|
|
|
|
1 Площадь поля зрения при большом увеличении (×40) равна 2 мм2; для определения данно- го показателя оцениваются не менее 50 полей в областях наибольшей митотической плот- ности с последующим пересчётом среднего значения на 10 полей зрения;
2 Используются антитела
2000 опухолевых клеток в областях наибольшего ядерного мечения.
Для НЭО панкреатической локализации впервые выделена группа G3 (вы- сокодифференцированные НЭО, демонстрирующие повышенную пролифера- тивную активность) (табл. 2). НЭР ЖКТ и ПЖ подразделяют на мелкоклеточный и крупноклеточный варианты.
Таблица 2. Классификация нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (ВОЗ, 2017 г.)
|
| Митотический индекс (количество митозов | Индекс |
|
| в 10 репрезентативных полях зрения)¹ | |
2+ class="tr7 td30">
|
|
| |
3+ class="tr8 td33"> Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли |
| ||
2+ class="tr7 td34">
|
|
| |
2+ class="tr8 td36"> НЭО G1 (карциноид) | <2 | <2 | |
2+ class="tr7 td30">
|
|
| |
2+ class="tr8 td36"> НЭО G2 | |||
2+ class="tr7 td30">
|
|
| |
2+ class="tr1 td36"> НЭО G3 | >20 | >20 | |
2+ class="tr10 td30">
|
|
| |
3+ class="tr1 td33"> Низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли |
| ||
2+ class="tr7 td34">
|
|
| |
2+ class="tr8 td36"> Нейроэндокринный рак G3 |
| >20 | |
• | мелкоклеточный рак |
|
|
• | крупноклеточный рак |
|
|
|
|
|
|
Смешанные нейроэндокринные / не нейроэндокринные неоплазии
1 Площадь поля зрения при большом увеличении (×40) равна 2 мм2; для определения данно- го показателя оцениваются не менее 50 полей в областях наибольшей митотической плот- ности с последующим пересчётом среднего значения на 10 полей зрения
2 Используются антитела
2000 опухолевых клеток в областях наибольшего ядерного мечения
ISSN
432 | Практические рекомендации |
|
|
1.2. Стадирование по системе TNM
Определение стадии НЭО осуществляется в соответствии с классифика- цией TNM для органа, в котором она возникла. В настоящее время в России используется 7‑е издание, а с 2019 г. планируется переход на 8‑е издание классификации TNM. В 7‑ю редакцию руководства по определению стадий злокачественных опухолей AJCC / UICC (2009 г.) НЭО включены впервые и для большинства локализаций содержат особые, специфичные только для них критерии (НЭО желудка, тонкой кишки, толстой кишки, аппендикса). В насто- ящее время для НЭО ПЖ в классификацию ВОЗ 2017 г. включены критерии 8‑й редакции TNM классификации AJCC / UICC (2016 г.). Классификация TNM для НЭР ПЖ соответствует принципам стадирования протоковой аденокарциномы ПЖ.
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз НЭО ЖКТ и ПЖ основывается на данных осмотра, результатах ин- струментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:
•сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регио- нарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдалённых метастазов или наличия карциноидного синдрома;
•общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
•биохимический анализ крови с определением показателей функции пе- чени, почек, кальция, глюкозы;
•УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лимфоуз- лов;
•
•ЭКГ, ЭхоКГ;
•КТ / МРТ органов брюшной полости и малого таза с в / в контрастированием;
•КТ органов грудной клетки — по показаниям;
•радиоизотопное исследование скелета
•биопсию опухоли с патоморфологическим исследованием опухолевой ткани;
•ИГХ исследование с определением в опухолевой ткани экспрессии хромо- гранина А, синаптофизина, Ki67, рецепторов соматостатина 2 и 5 типа — по показаниям;
•в случае длительного течения заболевания в периоды доказанного про- грессирования рекомендуется повторная биопсия для определения степени злокачественности;
ISSN
Версия 2018 | НЭО ЖКТ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 433 |
|
|
•биохимические маркёры: кровь — хромогранин А, серотонин, панкреати- ческий полипептид (при НЭО ПЖ, ЖКТ и метастазах НЭО не выявленной первичной локализации); гастрин, глюкагон, инсулин, вазоактивный ин- тестинальный пептид, соматостатин, кальцитонин, АКТГ, кортизол — по показаниям; при карциноидном синдроме — 5‑ГИУК в суточной моче;
ежегодно — NTproBNP
•сцинтиграфия с 111In (октреоскан) — по показаниям;
•КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;
•ПЭТ / КТ — по показаниям (для G2, G3);
•ПЭТ / КТ с 68Ga — по показаниям (для G1, G2);
•консультацию медицинского генетика — по показаниям (для больных с синдромом МЭН).
3.ЛЕЧЕНИЕ
3.1.Лекарственное лечение
3.1.1.Гормонотерапия (аналоги соматостатина)
3.1.1.1.Гормонотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Аналоги соматостатина пролонгированного действия (октреотид и ланрео- тид) как самостоятельное лечение применяются при высокодифференцирован- ных НЭО ЖКТ и ПЖ. Октреотид 30 мг в / м 1 раз в 28 дней, ланреотид — 120 мг п
к 1 раз в 28 дней. Возможно назначение аналогов соматостатина в комбинации
сИФНα, цитостатиками, таргетными препаратами для контроля симптомов карциноидного синдрома в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней. При необходимости воз- можно увеличение дозы октреотида до 60 мг 1 раз в 28 дней или уменьшение интервалов между введениями аналогов соматостатина до 1 раза в
Таблица 3. Рекомендуемые варианты гормонотерапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей
Препарат | Режим применения |
|
| 2+ class="tr7 td47">
| |
Октреотид | 2+ class="tr1 td49"> 300 мкг / сут. п / к в течение 2 нед., далее — переход на депо формы (в соответствии | |
| 2+ class="tr9 td49"> с инструкцией по использованию пролонгированных октреотидов лечение начина- | |
| 2+ class="tr9 td49"> ется с октреотида короткого действия) | |
|
|
|
Октреотид | • 30 мг в / м 1 раз в 28 | дней в качестве противоопухолевого лечения |
пролонгированный | • 20 мг в / м 1 раз в 28 | дней для контроля карциноидного синдрома |
| 2+ class="tr11 td47">
| |
Ланреотид | 2+ class="tr8 td49"> 120 мг п / к 1 раз в 28 дней | |
|
|
|
ISSN
434 | Практические рекомендации |
|
|
3.1.1.2. Гормонотерапия нейроэндокринного рака (G3)
Пролонгированный октреотид применяется в комбинации с цитостатиками для контроля симптомов карциноидного синдрома в дозе 20 мг в / м 1 раз в 28 дней.
3.1.2.Таргетная терапия
3.1.2.1.Таргетная терапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Эверолимус является стандартом лечения высокодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ. Препарат может использоваться в качестве антипролиферативной терапии во
ксоматостатину или невозможности проведения ХТ; применяется в дозе 10 мг / сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности; при развитии симптомов токсичности доза может быть снижена до 5 мг / сут.
Сунитиниб зарегистрирован только для лечения НЭО ПЖ и рекомендуется во II линии после лечения аналогами соматостатина или в I линии лечения при отсутствии рецепторов к соматостатину; применяется в дозе 37,5 мг / сут. (используются таблетки 25 мг и 12,5 мг) внутрь ежедневно до прогрессирова- ния или неприемлемой токсичности. При развитии симптомов токсичности доза может быть уменьшена до 25 мг / сут.
Оптимальная последовательность назначения таргетных препаратов при НЭО ПЖ чётко не определена. В случае прогрессирования на одном из таргет- ных препаратов рекомендуется использование другого таргетного препарата. Рекомендуемые режимы таргетной терапии HЭО G1, G2 представлены в табл. 4.
Таблица 4. Рекомендуемые режимы таргетной терапии высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Препарат | Режим применения |
|
|
Эверолимус | 10 мг / сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или |
| непереносимой токсичности |
|
|
Сунитиниб (только для больных с НЭО ПЖ) | 37,5 мг / сут. внутрь ежедневно до прогрессирования или |
| непереносимой токсичности |
|
|
3.1.2.2. Таргетная терапия нейроэндокринного рака (G3)
Применение таргетной терапии при НЭР (G3) не рекомендуется.
3.1.3.Иммунотерапия
3.1.3.1.Иммунотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
ИФНα является терапией II линии лечения высокодифференцированных НЭО и рекомендуется как дополнение к терапии аналогами соматостатина
ISSN
Версия 2018 | НЭО ЖКТ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 435 |
|
|
при недостаточном контроле симптомов функционирующих опухолей. Кроме того, ИФНα может использоваться в качестве терапии I линии при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина. Рекомендуемая доза ИФНα составляет
3млн. МЕ п / к
3.1.3.2.Иммунотерапия нейроэндокринного рака (G3)
Рекомендуется использовать ИФНα как дополнение терапии аналогами соматостатина при недостаточном контроле симптомов функционирующих опухолей (табл. 5).
Таблица 5. Рекомендуемый режим иммунотерапии нейроэндокринных опухолей
Препарат | Режим применения |
|
|
ИФНα | 3 млн. МЕ п / к |
|
|
3.1.4.Химиотерапия
3.1.4.1.Химиотерапия высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей (G1, G2)
Применение ХТ при НЭО ЖКТ и ПЖ G1 в I линии не рекомендуется, за ис- ключением случаев отсутствия эффекта от предшествующего лечения (ГТ, иммунотерапии, таргетной терапии) или при быстром прогрессировании. При НЭО G2 применение ХТ в 1 линии ± аналоги соматостатина рекомендовано при значительной массе опухоли и наличии карциноидного синдрома. Рекоменду- ется использовать режимы, не содержащие цисплатин и карбоплатин (табл. 6).
3.1.4.2. Химиотерапия нейроэндокринного рака (G3)
Химиотерапия при НЭР (G3) является основным методом лечения (табл. 6).
Таблица 6. Рекомендуемые режимы химиотерапии нейроэндокринного рака (G3)
ЕР | Этопозид 100 мг / м2 в / в в |
| в 3 нед., 6 циклов |
|
|
ЕС | Этопозид 100 мг / м2 в / в в |
| 6 циклов |
|
|
ТЕМСАР | Темозоломид 150 мг / м2 внутрь |
| дни 1 раз в 4 нед., 6 циклов |
|
|
XELOX | Оксалиплатин 130 мг / м2 в / в в 1‑й день + капецитабин 2000 мг / м2 внутрь в |
| дни 1 раз в 3 нед., 6 циклов |
|
|
GEMOX | Оксалиплатин 100 мг / м2 в / в в 1‑й день + гемцитабин 1000 мг / м2 в / в в 1‑й день 1 раз |
| в 2 нед., 9 циклов |
|
|
| ISSN |
| Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2 |
436 | Практические рекомендации |
|
|
|
|
FOLFOX | Оксалиплатин 85 мг / м2 в / в в 1‑й день + кальция фолинат 400 мг / м2 в / в в 1‑й день |
| + 5‑фторурацил 400 мг / м2 в / в в 1‑й день + 5‑фторурацил 2400 мг / м2 в / в 46‑часовая |
| инфузия 1 раз в 2 нед., 9 циклов |
|
|
FOLFIRI | Иринотекан 180 мг / м2 в / в в 1‑й день + кальция фолинат 400 мг / м2 в / в в 1‑й день |
| + 5‑фторурацил 400 мг / м2 в / в в 1‑й день + 5‑фторурацил 2400 мг / м2 в / в 46‑часовая |
| инфузия 1 раз в 2 нед., 9 циклов |
|
|
Эпирубицин | Эпирубицин 25 мг / м2 в / в в |
+ дакарбазин | рурацил 250 мг / м2 в / в в |
+ 5‑фторурацил |
|
|
|
Темозоломид | Темозоломид |
| сутствии значимой токсичности и нарастании эффекта возможно проведение |
| клов; у ослабленных больных возможно использование метрономной терапии |
| темозоломидом 100 мг / сут. или капецитабином по 500 мг |
| без перерыва до прогрессирования или непереносимой токсичности |
|
|
3.2.Локальное лечение
3.2.1.Хирургическое
При неоперабельных НЭО G1 и G2 хирургический метод используется для уменьшения опухолевой массы (циторедуктивные операции), что особенно актуально при гормонопродуцирующих опухолях и может использоваться последовательно или совместно с лекарственной терапией. К другим ци- торедуктивным методам относятся РЧА, эмболизация и химиоэмболизация метастазов в печени. У большинства больных удаётся достичь значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома. При операбельном про- цессе рекомендуется хирургическое лечение. Однозначных рекомендаций относительно
3.2.2. Лучевое
Дистанционная ЛТ проводится с паллиативной (в т.ч. обезболивающей) целью при НЭО любой степени дифференцировки.
Рекомендуемые алгоритмы лечения НЭО ЖКТ и ПЖ представлены на рис.
1и 2 соответственно.
4.НАБЛЮДЕНИЕ
Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования за- болевания с целью своевременного начала лекарственной терапии или про- ведения хирургического лечения при наличии показаний.
ISSN
Версия 2018 | НЭО ЖКТ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 437 |
|
|
4.1.Алгоритм наблюдения за больными после операции
•
•
•После 5 лет — 1 раз в год.
4.2.Объём обследования на этапе наблюдения и во время лечения
•Сбор анамнеза и осмотр; осмотр включает пальпацию лимфоузлов регио- нарных зон, а также выявление симптомов, подозрительных в отношении отдалённых метастазов;
•общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количе- ства тромбоцитов;
•биохимический анализ крови с определением показателей функции печени и почек, а также уровня кальция и глюкозы;
•УЗИ органов брюшной полости и малого таза, периферических лим- фоузлов;
•
•ЭКГ, ЭхоКГ 1 раз в 6 мес.;
•КТ / МРТ органов брюшной полости и малого таза с в / в контрастирова- нием;
•КТ органов грудной клетки — по показаниям;
•радиоизотопное исследование скелета
•биохимические маркёры: кровь — хромогранин А, серотонин, панкреа- тический полипептид (при НЭО ПЖ, ЖКТ и метастазах НЭО не выявлен-
ной первичной локализации); гастрин, глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, кальцитонин, АКТГ, кортизол — по показаниям; при карциноидном синдроме — 5‑ГИУК в суточной моче; ежегодно — NTproBNP; при карциноидной болезни сердца — NTproBNP каждые 6 мес.;
•сцинтиграфия с 111In(октреоскан) — по показаниям;
•КТ, МРТ головного мозга — по показаниям;
•ПЭТ / КТ — по показаниям (для G2 и G3);
•ПЭТ / КТ с 68Ga — по показаниям (для G1 и G2).
ISSN
)издание электронное(
Карциноидный синдром
Радикальная резекция, если возможно (G1 / G2)
Функционально
Недостаточный контроль симптомов и стабилизация
Октреотид или ланреотид
Недостаточный контроль симптомов и прогрессирование
Удаление первично- го очага и метастазов
Рассмотреть возможность циторедуктивной операции
Рассмотреть методы локального воздействия или повышение дозы аналогов соматостатина или добавление
438
Практические
Местнораспространенные или метастатические
НЭО ЖКТ
неактивные (G1, малая опухолевая нагрузка, стабилизация, отсут- ствие симптомов)
Функционально неак- тивные (G2, большая опухолевая нагрузка и / или прогрессиро- вание или наличие симптомов)
НЭО G3
Наблюдение или октреотид или ланреотид
Октреотид или ланреотид
При отсутствии рецепторов соматостатина
Цисплатин
+этопозид
Назначение ланреотида или октреотида (если предшествовало наблюдение)или повышение дозы аналогов соматостатина или локорегиональная терапия или эверолимус или
Эверолимус или
FOLFOX или FOLFIRI
или темозоломид или капецитабин
рекомендации
Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечения нейроэндокринных опухолей
электронное(
Функционально активные
Радикальная резекция, если возможно (G1 / G2)
Диазоксид (инсулинома), ингибиторы протонной помпы (гастринома), октреотид / ланреотид или
Удаление первичного очага и метастазов
Недостаточный контроль симптомов
Рассмотреть хирургическое лечение метастазов в печени
Рассмотреть:
•локальное лечение или
•повышение дозы аналогов или
•добавление
•эверолимус (инсулинома)
2018 Версия
)издание
Местнораспространенные или метастатические
НЭО ПЖ
Функционально неактивные (G1, небольшие опухоли G2, малая опухолевая нагрузка, стабилизация болезни, впервые диагности- рованная опухоль, отсутствие симптомов)
Функционально неактивные (G2, большая опухолевая нагрузка и / или прогрессирова- ние или наличие симптомов)
.4+ class="tr14 td68"> НЭО G3 |
| .2+ class="tr3 td70"> НЭР G3 |
| ||
|
| |
| НЭО G3 | |
|
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr16 td76"> П |
| Эверолимус или |
| П |
|
| |
|
| 2+ class="tr17 td76"> Р |
| сунитиниб или |
| Р |
|
| |
|
| 2+ class="tr13 td76"> О |
| химиотерапия или |
| О |
|
| |
.2+ class="tr3 td74"> Ланреотид (или октретотид) |
| 2+ class="tr10 td76"> Г |
| .2+ class="tr3 td77"> методы локального |
| Г |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
| ||
или наблюдение |
| .2+2+ class="tr18 td76"> Р |
| воздействия или лан- |
| .2+ class="tr18 td78"> Р |
|
| |
|
|
| реотид (или октрео- |
|
|
| |||
|
| 2+ class="tr3 td76"> С Е |
| тид) при предыдущем |
| С Е |
|
| |
|
| 2+ class="tr5 td76"> С |
| наблюдении |
| С |
| .2+ class="tr19 td80"> II линия | |
|
| .3+2+ class="tr20 td76"> А В О Р И |
|
|
| .3+ class="tr20 td78"> А В О Р И |
| ||
.4+ class="tr20 td74"> Химиотерапия |
|
| .3+ class="tr0 td77"> Эверолимус или |
|
|
| |||
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
| .4+2+ class="tr21 td76"> Е И Н |
| .2+ class="tr17 td77"> сунитиниб |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
| |||
.4+ class="tr12 td74"> Цисплатин + этопозид |
|
| .5+ class="tr22 td77"> FOLFOX |
| .2+ class="tr23 td78"> Е И Н |
|
| ||
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
.2+ class="tr1 td74"> Темозоломид + капецитабин |
|
|
|
| или FOLFIRI |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЖЕЛЕЗЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ И ЖКТ НЭО
Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.
439