Практические рекомендации russco

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

Коллектив авторов: Никулин М. П., Архири П. П., Владимирова Л. Ю., Жабина А. С., Носов Д. А., Стилиди И. С., Филоненко Д. А.

DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–421–429

Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли, CD117, DOG1, мутация KIT, мутация PDGFRA, дикий тип, ингибиторы тирозинкиназ

Цитирование: Никулин М. П., Архири П. П., Владимирова Л. Ю., Жабина А. С., Носов Д. А., Стилиди И. С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению гастроинтестинальных стромальных опухолей // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 421–429

ISSN 2587-6813 (электронное издание)

Злокачественные опухоли. Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — редкие мезенхимальные новообразования с частотой встречаемости 10–15 случаев на 1 млн. населения. Наиболее часто опухоли локализуются в желудке (60 %) и тонкой кишке (30 %), а также в 12‑перстной и прямой кишке. Редкие локализации — пищевод, ободочная кишка, большой сальник, брыжейка, забрюшинное пространство. Ключевым механизмом развития опухоли является мутация в гене c-kit (80 %) или PDGFRA (10 %). Прогрессирование проявляется метастазами в печени и/или по брюшине. Терапия ингибиторами тирозинкиназ — основной метод лечения метастатической болезни, ХТ неэффективна.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование ГИСО должно проводиться по системе TNM (7‑е издание, 2010 г.). С 2019 г. стадирование планируется проводить по системе TNM 8‑го издания. Основными прогностическими факторами являются митотический индекс, размер и локализация опухоли. В основу стадирования ГИСО положены размер опухоли и митотический индекс.

Т (первичная опухоль):

TX — первичная опухоль не может быть оценена
Т0 — первичная опухоль отсутствует
Т1 — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении
Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении
Т3 — опухоль более 5 см, но не более 10 см в наибольшем измерении
Т4 — опухоль более 10 см в наибольшем измерении

N (регионарные лимфатические узлы)

NX — регионарные лимфоузлы не могут быть оценены^[1]
N0 — нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 — есть метастазы в регионарных лимфатических узлах

М (отдалённые метастазы)

М0 — нет отдалённых метастазов
М1 — есть отдалённые метастазы

Митотический индекс^[2]

Низкий митотический индекс — не более 5 митозов в 50 полях зрения
Высокий митотический индекс — более 5 митозов в 50 полях зрения

В связи с более благоприятным прогнозом при локализации опухоли в желудке все ГИСО разделены на две группы: желудочные и внежелудочные опухоли,

араспределение по стадиям проводится отдельно для стромальных опухолей желудка и остальных локализаций. Группировка по стадиям представлена в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Группировка по стадиям гастроинтестинальных стромальных опухолей желудка^[1]
Стадия	T	N	M	Митотический индекс
Стадия IA	T1, T2	N0	M0	Низкий
Стадия IB	Т3	N0	M0	Низкий
Стадия II	T1, T2	N0	M0	Высокий
Стадия II	T4	N0	M0	Низкий
Стадия IIIA	Т3	N0	M0	Высокий
Стадия IIIB	Т4	N0	M0	Высокий
Стадия IV	Любая Т	N1	M0	Любой
Стадия IV	Любая Т	Любая N	М1	Любой

Таблица 2. Распределение по стадиям гастроинтестинальных стромальных опухолей внежелудочной локализации^[2]
Стадия	T	N	M	Митотический индекс
Стадия I	T1, T2	N0	M0	Низкий
Стадия II	T3	N0	M0	Низкий
Стадия IIIA	Т1	N0	M0	Высокий
Стадия IIIA	Т4	N0	M0	Низкий
Стадия IIIB	Т2, T3, T4	N0	M0	Высокий
Стадия IV	Любая Т	N1	M0	Любой
Стадия IV	Любая Т	Любая N	М1	Любой

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз устанавливается на основании данных осмотра, результатов инструментальных методов обследования и патоморфологического заключения. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

сбор анамнеза и осмотр;
общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровень гемоглобина;
биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, уровня ЩФ, кальция, глюкозы;
эндоскопическое обследование: ЭГДС; эндоУЗИ при ЭГДС является предпочтительным, т.к. позволяет объективнее оценить размеры опухоли и её структуру;
УЗИ органов брюшной полости и малого таза. КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием является оптимальным методом, как при первичных опухолях, так и при метастатической болезни; УЗИ органов брюшной полости менее информативно по большинству показателей (оценка размеров, плотности, количества очагов; возможность хранения информации) и выполняется в качестве минимального объёма обследования;
морфологическое исследование биоптата либо удалённой опухоли; в заключительном гистологическом заключении должны быть указаны размер опухоли, локализация, морфологический вид, митотический индекс (количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении), наличие разрыва капсулы опухоли (если таковое имело место);
ИГХ с определением экспрессии CD117 и/или DOG1 является необходимым при подтверждении диагноза; в случае отсутствия мутации в гене KIT или PDGFRA (дикий тип) целесообразно выполнение ИГХ с определением экспрессии сукцинатдегидрогеназы В (SDHB), отсутствие экспрессии свидетельствует о нарушении функции гена;
молекулярно-генетический анализ может помочь в случае CD117 и DOG1 негативных опухолей (до 3–5 % всех случаев);
при локализации опухоли в желудке эндоскопическая предоперационная биопсия предпочтительнее чрескожной;
при невозможности верификации диагноза и убедительных клинических и эндоскопических признаках локализованных форм ГИСО предоперационной морфологической диагностикой можно пренебречь, если не планируется предоперационная терапия иматинибом;
УЗИ малого таза при локализации опухоли в малом тазу (опухоли прямой кишки). МРТ органов малого таза с в/в контрастированием является оптимальным и более точным методом диагностики;
ПЭТ выполняется для оценки метаболического эффекта лечения, а также может применяться при сомнительных результатах КТ;
определение мутаций в генах KIT (экзоны 9, 11), PDGFRA (экзоны 12, 14, 18, D842V) или констатация их отсутствия в указанных генах (дикий тип). Патогенез развития стромальных опухолей желудка в составе триады Карнея и синдрома Карнея-Стратакиса связан с дефицитом фермента сукцинатдегидрогеназы. Терапия ингибиторами тирозинкиназ у таких больных малоэффективна. У больных с диким типом могут выявляться мутации в генах сукцинатдегидрогеназы, KRAS, BRAF, NRAS.

В сложных случаях (трудности в установке морфологического или молекулярно-генетического диагноза, больные с триадой Карнея или с диким типом) уточняющую диагностику и лечение целесообразно проводить в специализированных онкологических учреждениях.

Деление ГИСО на прогностические группы в зависимости от размера, локализации, митотического индекса и факта разрыва капсулы представлено в табл. 3.

Таблица 3. Прогностические группы гастроинтестинальных стромальных опухолей
Риск рецидива	Размер опухоли, см	Митотический индекс	Локализация опухоли
Очень низкий	≤2	≤5	Любая
Низкий	2,1–5,0	≤5	Любая
Промежуточный	2,1–5,0	>5	Желудок
	<5,0	6–10	Любая
	5,1–10,0	≤5	Желудок
Высокий	Любой	Любой	Разрыв опухоли
	>10	Любой	Любая
	Любой	>10	Любая
	>5	>5	Любая
	2,1–5,0	>5	Вне желудка
	5,1–10,0	≤5	Вне желудка

Мутационный статус также обладает прогностическим значением: пациенты с точечными мутациями, дупликациями в 11 экзоне гена KIT и гене PDGFRA (кроме D842V) лучше отвечают на лечение и обладают благоприятным прогнозом.

3. ЛЕЧЕНИЕ

Основным методом лечения локализованных и местнораспространенных форм ГИСО является хирургическое лечение, а при рецидиве или метастатической болезни — таргетная терапия иматинибом.

3.1. Локализованные формы

3.1.1. При небольших размерах опухоли, менее 1–2 см, на основании клинической картины допустимо динамическое наблюдение, однако необходимо принимать во внимание потенциальный риск прогрессирования с учётом результатов морфологического исследования (факторов риска) при отказе от активной хирургической тактики.

3.1.2. При размерах опухоли более 2 см показано оперативное лечение.

Допустимо выполнение экономных резекций с отступлением от края опухоли на 1–2 см. Лимфодиссекция при не увеличенных лимфоузлах не проводится. Лапароскопические операции могут выполняться при небольших размерах опухоли в высокоспециализированных учреждениях при минимальном риске интраоперационного разрыва капсулы. Профилактическая резекция большого сальника как основной локализации перитонеальных метастазов оправдана, однако рандомизированных исследований, посвящённых оценке эффективности профилактической оментэктомии, не проводилось. Эндоскопические операции при локализации в желудке нецелесообразны в связи с сомнительной возможностью радикального иссечения «ножки» опухоли. При нерадикальной операции (R1, R2) следует рассмотреть вопрос о выполнении повторной операции. При невозможности её выполнения показано динамическое наблюдение или проведение таргетной терапии иматинибом.

3.1.3. При локализации опухоли в пищеводе, кардиальном отделе желудка, 12‑перстной и прямой кишке показана предоперационная терапия с целью уменьшения её размеров и последующей попытки выполнения органосохраняющей операции.

3.1.4. При сомнительной резектабельности опухоли целесообразно предоперационное лечение иматинибом в течение 6–12 мес.

3.1.5. После радикальной операции:

при низком риске прогрессирования показано динамическое наблюдение;
при промежуточном и высоком риске прогрессирования показана адъювантная терапия иматинибом в течение 3 лет.

При назначении адъювантной терапии или лечении неоперабельных и метастатических опухолей целесообразно проводить молекулярно-генетическое исследование для исключения ГИСО, резистентных к таргетной терапии (мутация D842V в гене тромбоцитарного фактора роста, встречающаяся менее, чем в 5 %случаев). При выявлении мутаций в гене сукцинатдегидрогеназы адъювантная терапия иматинибом нецелесообразна.

При рецидиве болезни после адъювантной терапии показано возобновление приёма иматиниба. Алгоритм лечения локализованных ГИСО представлен на рис. 1.

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечения операбельных форм гастроинтестинальных стромальных опухолей.

3.2. Нерезектабельные опухоли, рецидивы, метастатическая болезнь

3.2.1. I линия терапии

При нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической болезни основной метод лечения — таргетная терапия иматинибом 400 мг/сут. до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
При мутации в 9‑м экзоне гена KIT рекомендован иматиниб 800 мг/сут. (статистически значимо увеличивает время до прогрессирования без существенного улучшения общей выживаемости).
При прогрессировании на фоне приёма иматиниба в дозе 400 мг/сут. показана эскалация дозы до 800 мг/сут.
При исходно нерезектабельных опухолях у больных с эффектом в результате терапии целесообразна оценка возможности радикального хирургического лечения через 6–12 мес. после начала терапии.
При изолированном поражении печени возможно выполнение РЧА либо резекция (R0) печени.
При мультифокальном прогрессировании хирургическое лечение не улучшает результаты выживаемости по сравнению с лекарственным лечением.
При локализованном прогрессировании (увеличение отдельного метастатического очага при сохраняющемся эффекте со стороны других метастазов) консилиумом может быть рассмотрен вопрос о его хирургическом удалении.
ХТ, ГТ, а также другие виды лекарственного лечения неэффективны.
ЛТ может быть назначена при метастазах в костях с паллиативной целью.
При хирургических осложнениях течения метастатической болезни (разрыве опухоли, кишечной непроходимости, кровотечении) выполняются общепринятые хирургические мероприятия с продолжением таргетной терапии.

3.2.2. II линия терапии

При прогрессировании на фоне приёма иматиниба в дозе 400 мг/сут. показана эскалация дозы препарата до 800 мг/сут., лечение — до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
При непереносимости иматиниба или первичной резистентности показана терапия сунитинибом 50 мг/сут. ежедневно в течение 4 нед., перерыв — 2 нед.; лечение — до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При выраженных побочных эффектах допустимо снижение дозы сунитиниба до 37,5 мг/сут. Медиана времени до прогрессирования при таком варианте лечения составляет 6 мес.
При увеличении отдельного метастатического очага при сохраняющемся эффекте со стороны других метастазов консилиумом может быть рассмотрен вопрос о его хирургическом удалении.

3.2.3. III линия терапии

При прогрессировании болезни на фоне приёма иматиниба и сунитиниба либо их непереносимости показана терапия регорафенибом 160 мг/сут. ежедневно в течение 3 нед., перерыв — 1 нед., лечение — до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана времени до прогрессирования составляет 5 мес.
При увеличении отдельного метастатического очага при сохраняющемся эффекте со стороны других метастазов консилиумом может быть рассмотрен вопрос о его хирургическом удалении.

Алгоритм лечения неоперабельных и метастатических форм ГИСО представлен на рис. 2.

4. НАБЛЮДЕНИЕ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТА

После радикальных операций с целью раннего выявления метастазов и оценки эффективности терапии метастатической болезни необходимо выполнение УЗИ брюшной полости/малого таза. Оптимальным является использование КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием. УЗИ может применяться для оценки появления новых очагов при невозможности выполнения КТ, но не является надёжным методом мониторинга эффективности терапии метастатической болезни. При КТ должны быть оценены не только размеры опухолевых очагов, но и их плотность: формальное увеличение размеров опухоли без оценки плотности не всегда означает прогрессирование.

ГИСО крайне редко метастазируют в лёгкие, поэтому КТ грудной клетки нецелесообразна, обзорная R-графия в прямой и боковой проекциях является достаточным методом.

Частота обследования (КТ) после радикальных операций зависит от группы риска:

при низком риске прогрессирования — 1 раз в 6–12 мес. в течение 5 лет;
при промежуточном и высоком риске прогрессирования — каждые 6 мес. на протяжении 5 лет.

ПЭТ выполняется для оценки метаболической активности первичной опухоли или метастазов, но не является рутинным методом.

5. ПРОФИЛАКТИКА И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения неоперабельных и метастатических форм гастроинтестинальных стромальных опухолей.

1. Критерии стадирования опухолей желудка можно применить для первичных ГИСО сальника.

2. Критерии стадирования опухолей тонкой кишки можно применить для первичных ГИСО остальных внежелудочных локализаций.

1. При ГИСО метастазы в регионарных лимфоузлах встречаются редко, поэтому случаи, когда статус лимфоузлов не может быть оценён клинически и морфологически, рассматривают как N0 вместо Nx или pNx.

2. Митотический индекс для ГИСО определяют по количеству митозов в 50 полях зрения (на общей площади 5 мм2) при большом увеличении микроскопа (×40).