414

Практические рекомендации

 

 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКА

Коллектив авторов: Горбунова В. А., Бельцевич Д. Г., Бохян В. Ю., Коломейцева А. А., Мель- ниченко Г. А., Переводчикова Н. И.

DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–414–420

Ключевые слова: рак коры надпочечника, кортизол, митотан

Рак коры надпочечника — редкая злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечника. Заболеваемость составляет 1–2 случая на 1 миллион населения, смертность не превышает 0,2 % смертей от всех злока- чественных новообразований. Около 60 % опухолей — гормонально активные

ипродуцируют кортизол, альдостерон, половые гормоны. Рак коры надпо- чечника в Российской Федерации входит в перечень орфанных заболеваний. Лечение проводится только в специализированных медицинских учреждениях.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование рака коры надпочечника должно проводиться по системе TNM / UICC (8е издание, 2017 г.) (табл. 1, 2, 3).

Таблица 1. Стадирование рака коры надпочечника по TNM

Т — первичная опухоль

Тх

Первичная опухоль не может быть оценена

Т0 Отсутствуют данные о первичной опухоли

Т1 Опухоль не более 5 см в наибольшем измерении без инвазии за пределы надпочечника

Т2 Опухоль более 5 см без инвазии за пределы надпочечника

Т3 Опухоль любого размера с очаговой инвазией, но без прорастания в прилежащие органы

Т4 Опухоль любого размера с инвазией в смежные органы (почка, печень, диафрагма, поджелудоч- ная железа, крупные сосуды); опухолевый тромбоз почечной вены или НПВ

N — регионарные лимфоузлы

Nx Регионарные лимфоузлы не могут быть оценены

Цитирование: Горбунова В. А., Бельцевич Д. Г., Бохян В. Ю., Коломейцева А. А., Мельни- ченко Г. А., Переводчикова Н. И. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака коры надпочечника // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 414–420

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКА 415

 

 

N0 Регионарные лимфоузлы не поражены

N1 Метастазы в регионарных лимфоузлах

M — отдалённые метастазы

M0 Отдалённых метастазов нет

M1 Есть отдалённые метастазы

Таблица 2. Группировка рака коры надпочечника согласно классификации UICC

2+ class="tr2 td4">

Стадия UICC

 

T

N

M

 

 

 

 

 

 

I

 

 

T1

N0

M0

 

 

 

 

 

 

II

 

 

T2

N0

M0

 

 

 

 

 

 

III

 

 

T1–2

N1

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T3–4

N0–1

M0

 

 

 

 

 

 

IV

 

 

T1–4

N0–1

M1

 

 

 

 

 

 

6+ class="tr5 td21">

Прогностически более достоверной считается классификация по ENSAT.

6+ class="tr6 td21">

Таблица 3. Соотношение стадий рака коры надпочечника в классификациях TNM и ENSAT

 

 

2+ class="tr7 td23">

 

 

 

ENSAT

TNM

2+ class="tr2 td28">

Определение

 

 

 

 

2+ class="tr3 td23">

 

 

 

I

T1N0M0

2+ class="tr2 td28">

Размер <5 см

 

 

 

 

2+ class="tr3 td23">

 

 

 

II

T2N0M0

2+ class="tr2 td28">

Размер >5 см

 

 

 

 

4+ class="tr3 td32">

 

III

T1–2N1M0

4+ class="tr1 td33">

Метастазы в лимфоузлах, опухолевая инфильтрация соседних органов и почку

 

 

.2+3+ class="tr7 td34">

и / или тромбоз нижней полой вены

 

 

.2+ class="tr1 td27">

T3–4N0–1M0

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr3 td23">

 

 

 

IV

T1–4N1–2M1

2+ class="tr2 td28">

Отдалённые метастазы

 

 

 

 

 

 

 

 

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз рака коры надпочечника основывается на данных осмотра, ре- зультатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Диагностика производится в рамках дифференциального диагноза

сдругими опухолями надпочечника, наиболее часто выявляемыми случайно. При обнаружении опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь рекомендовано определить гормональную активность данного образования.

Дооперационная морфологическая диагностика при подозрении на пер- вичную злокачественную опухоль надпочечника проводится редко. Пунк- ционная биопсия целесообразна лишь при подозрении на метастатическое поражение надпочечника, при котором чувствительность цитологического исследования составляет 80–86 %. При других вариантах опухолей надпочеч- ника диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

416

Практические рекомендации

 

 

низкая и связана с риском таких осложнений как разрыв капсулы опухоли

сперитонеальной диссеминацией, развитием гипертонического криза у па- циентов с феохромоцитомой.

Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

сбор анамнеза и физикальный осмотр;

подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (2300) и последующим опре- делением кортизола в сыворотке крови в утренние часы;

определение АКТГ в сыворотке крови в утренние часы;

определение экскреции свободного кортизола в суточной моче;

определение стероидных гормонов сыворотки крови (дегидроэпиан- дростерон-сульфат, 17оксипрогестерон, андростендион, тестостерон, 17β-эстрадиол у мужчин и женщин в менопаузе);

определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы (у пациентов с АГ и / или гипокалиемией);

развёрнутый клинический и биохимический анализы крови, расши-

ренную коагулограмму;

УЗИ органов брюшной полости, КТ органов брюшной полости с в / в кон- трастированием;

R-графию органов грудной клетки, КТ органов грудной клетки (при по- дозрении на метастатическое поражение лёгких);

сцинтиграфию костей скелета (при подозрении на метастатическое пора- жение костей скелета);

МРТ / КТ головного мозга с в / в (при подозрении на метастатическое пора- жение головного мозга);

ПЭТ с18ФДГ / ПЭТ-КТ;

прямую ангиографию (для оценки инвазии крупных сосудов, опухолевого тромбоза почечной вены и НПВ).

Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при раке коры надпочечника представлен на рис. 1.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

)издание электронное( 6813-2587 ISSN 2 спецвыпуск 2018, #3, 8, Том

КЛИНИЧЕСКАЯ

СИТУАЦИЯ

Наличие опухоли/ подозрение на рак коры надпочечника

ОБСЛЕДОВАНИЕ

Анамнез, физикаль- ный осмотр

подавляющий тест с дексаметазоном

АКТГ крови в утрен- ние часы

экскреция свобод- ного кортизола в суточной моче

определение сте- роидных гормонов

сыворотки крови

клинический

и биохимический анализы крови, коагулограмма

КТ органов брюшной полости с в / в контрастиро- ванием

R-графия / КТ органов грудной клетки

ОЦЕНКА

РЕЗЕКТАБЕЛЬНОСТИ

Опухоль

резектабельна

(I-III стадии)

Опухоль

нерезектабельна

(IV стадия)

ПЕРВИЧНОЕ

ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое

лечение

Ki-67<10%

(низкий риск

рецидива)

Хирургическое

лечение

Ki-67>10%

(высокий риск

рецидива)

Нерадикальная

операция

Попытка

циторедуктивной

операции

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ

ЛЕЧЕНИЕ

Наблюдение

Адъювантная

терапия

митотаном

Терапия митотаном

+ЛТ

см. раздел 3.1. «Лечение распространенного рака коры надпочечников» и рис. 2

2018 Версия

Топическая и лабора- торная диагностика каждые 3 мес. в тече- ние 1-го года, каждые 6 мес. –

втечение 2-го года, далее – 1 раз в год пожизненно

НАДПОЧЕЧНИКА КОРЫ РАК

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при раке коры надпочечника.

417

418

Практические рекомендации

 

 

3.ЛЕЧЕНИЕ

3.1.Лечение локализованных стадий рака коры надпочечника

После выполнения радикальной операции (R0) рекомендовано динамиче- ское наблюдение. При высоком риске рецидива болезни (размеры первичной опухоли ≥8 см, микроскопическая инвазия в сосуды, капсулу опухоли, индекс пролиферативной активности Ki-67 >10 %, разрыв капсулы опухоли во время операции) рекомендована адъювантная терапия. В качестве лекарственной терапии применяется ингибитор стероидогенеза митотан, который проявляет адренолитическую активность, действуя на пучковую и частично сетчатую зону,

иприводит к клеточной дегенерации коры надпочечника, не затрагивая клубоч- ковую зону. Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан повреждает внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижает интенсивность надпочечникового стероидогенеза. Средняя продолжи- тельность приёма митотана в качестве адъювантной терапии составляет 2 года. Остаётся дискуссионным вопрос о целесообразности назначения митотана всем без исключения больным. Особенно это актуально для пациентов с низким ри- ском рецидива заболевания, при Ki-67 <10 %. Назначение адъювантной ХТ также остаётся предметом дискуссий. Адъювантная ЛТ может быть рекомендована при высоком риске локального рецидива, например, при R1резекции. Паллиативная ЛТ является методом выбора при метастазах в костях и головном мозге (30–40 Гр).

3.2. Лечение распространённого рака коры надпочечника

Пациенты с неоперабельным раком коры надпочечника, наличием распро- странённого метастатического процесса после резекции первичной опухоли, быстрым прогрессированием заболевания должны получать цитотоксическую терапию в комбинации с митотаном. Пациенты с медленной прогрессией

вкачестве первичного лечения могут получать монотерапию митотаном, возможно в комбинации с циторедуктивными операциями. Наиболее эффек- тивной схемой ХТ при распространённом раке коры надпочечника является комбинация этопозида, доксорубицина и цисплатина на фоне постоянного приёма митотана (EDP-M) (табл. 4).

Таблица 4. Рекомендуемый режим химиотерапии I линии распространённого рака коры надпочечника

EDP-M

Этопозид 100 мг / м2 в / в во 2–4й дни + доксорубицин 40 мг / м2 в / в в 1й день + цисплатин

 

40 мг / м2 в / в в 3й и 4й дни, 1 раз в 28 дней, 6 курсов + митотан ежедневно в дозе, обеспечи-

 

вающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14–20 мкг / мл, непрерывно

 

 

Во II линии лечения больных раком коры надпочечника может применять- ся комбинация гемцитабина и капецитабина на фоне постоянного приёма митотана (табл. 5).

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКА 419

 

 

Таблица 5. Режимы химиотерапии II линии лечения распространённого рака коры надпочечника

Гемцитабин 800 мг / м2 в / в в 1й и 8й дни каждые 21 день + капецитабин 1600 мг / м2 внутрь в 1–14й дни каждые 21 день + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14–20 мкг / мл, непрерывно

Гемцитабин 800 мг / м2 в / в в 1й и 8й дни каждые 21 день + капецитабин 1500 мг / сут. внутрь ежедневно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности + митотан ежедневно в дозе, обеспечива- ющей его содержание в сыворотке крови на уровне 14–20 мкг / мл, непрерывно

Рекомендуемый алгоритм лечения распространённого рака коры надпо- чечника представлен на рис. 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ

2+ class="tr10 td40">

 

4+ class="tr10 td41">

Л Е Ч Е Н И Е

 

 

 

ПОСЛЕДУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr8 td52">

 

 

 

 

 

 

ПЕРВАЯ ЛИНИЯ

 

 

 

ВТОРАЯ ЛИНИЯ

 

 

 

.2+ class="tr12 td39">

Распространенный рак коры

 

 

Монотерапия

 

 

.2+2+ class="tr12 td56">

Гемцитабин + капеци-

 

 

Симптоматическая терапия,

2+ class="tr3 td57">

 

.2+ class="tr14 td54">

митотаном или

 

 

 

 

.2+ class="tr14 td45">

участие в клиническом

.2+ class="tr15 td39">

надпочечников (стадия IV)

 

 

 

 

 

.2+ class="tr15 td55">

табин + митотан

 

 

2+ class="tr4 td57">

 

.2+ class="tr14 td54">

EDP + митотан

 

 

 

 

 

.2+ class="tr14 td45">

исследовании

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 2. Алгоритм лечения распространённого рака коры надпочечника.

3.3. Рекомендации по лечению митотаном

Терапию митотаном начинают с дозы 500–1000 мг / сут. с последующим повышением дозы на 1000 мг каждые 4–7 дней до 4000–6000 мг / сут. ежеднев- но или до максимально переносимой дозы. Препарат принимается 2–3 раза

всутки во время еды. Повышение дозы регулируется:

переносимостью препарата;

достигнутой терапевтической концентрацией (14–20 мг / л).

Проверять уровень митотана в крови необходимо:

каждые 4–8 нед. до достижения целевой концентрации;

при достижении целевой концентрации — каждые 3 мес.

Определение уровня митотана в крови необходимо при возникновении побочных эффектов.

3.4.Рекомендации по заместительной терапии при лечении митотаном

Всвязи с возможностью блокирования синтеза кортизола и опасностью развития острой надпочечниковой недостаточности больные должны полу- чать заместительную терапию ГКС:

гидрокортизон 50–75 мг / сут. или

кортизона ацетат 75–100 мг / сут.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

420

Практические рекомендации

 

 

Оценка эффективности заместительной терапии производится по кли- ническим критериям. Оценивать минералокортикоидную недостаточность необходимо по уровню электролитов с последующей коррекцией флудрокор- тизоном. Гипогонадизм у мужчин оценивается по клиническим проявлениям (эректильная дисфункция, гинекомастия) и подтверждается гормональной оценкой с последующим назначением заместительной терапии. Вторичный гипотиреоз (ТТГ — норма, свободный Т4 снижен) также требует заместитель- ной терапии.

4. НАБЛЮДЕНИЕ

Наблюдение рекомендуется проводить, ориентируясь на общие онкологиче- ские принципы наблюдения за пациентами после хирургических вмешательств и / или ХТ. Периодичность визитов составляет 1 раз в 3 мес. в течение 1го года, 1 раз в 6 мес. — в течение 2го года, в дальнейшем пожизненно — 1 раз в год.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2