Версия 2018

РАК АНАЛЬНОГО КАНАЛА И КОЖИ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ 363

 

 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА АНАЛЬНОГО КАНАЛА И КОЖИ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ

Коллектив авторов: Бесова Н. С., Глебовская В. В., Горбунова В. А., Гордеев С. С., Мамед- ли З. З., Ткачев С. И., Федянин М. Ю.

DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–363–370

Ключевые слова: рак, анальный канал, кожа перианальной области, химиотерапия, хими- олучевая терапия

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И СТАДИРОВАНИЕ

Стадирование рака анального канала и перианальной кожи должно прово- диться по системе TNM (8 редакция, 2017 г.) (табл. 1). Стадирование по параме- трам Т и N (табл. 2) осуществляется на основании данных МРТ малого таза. Рак перианальной кожи определяется как опухоль, располагающаяся в пределах

5см от анодермальной линии.

Таблица 1. Характеристика параметров системы TNM

 

7я редакция TNM

8я редакция TNM

 

 

 

2+ class="tr4 td10">

Т (характеристика первичной опухоли)

 

Tx

Невозможно оценить первичную опухоль

Невозможно оценить первичную опухоль

 

 

 

T0

Первичная опухоль не определяется

 

 

 

 

Tis

Рак in situ

Рак in situ, болезнь Боуэна или анальная ин-

 

 

траэпителиальная неоплазия тяжёлой степени

 

 

(HSIL1 / AIN 2–32)

 

 

 

T1

Опухоль ≤2 см в наибольшем измерении

Опухоль ≤2 см в наибольшем измерении

 

 

 

T2

Опухоль >2 см, но ≤5 см в наибольшем изме-

Опухоль >2 см, но ≤ 5 см в наибольшем изме-

 

рении

рении

 

 

 

T3

Опухоль >5 см в наибольшем измерении

опухоль > 5 см в наибольшем измерении

 

 

 

T4

Опухоль любого размера с инвазией в соседние

Опухоль любого размера с инвазией в со-

 

органы (влагалище, уретра, мочевой пузырь

седние органы (влагалище, уретра, мочевой

 

и т.д.)

пузырь и т.д.)

 

 

 

Цитирование: Бесова Н. С., Глебовская В. В., Горбунова В. А., Гордеев С. С., Мамедли З. З., Ткачёв С.ёИ. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака анального канала и кожи перианальной области // Злокачественные опухоли: Практические рекоменда- ции RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 363–370

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

364

2+ class="tr0 td1">

Практические рекомендации

 

 

 

 

 

 

 

7я редакция TNM

8я редакция TNM

 

 

 

3+ class="tr4 td10">

N (регионарные лимфоузлы: параректальные, внутренние подвздошные, паховые)

 

 

 

Nx

Невозможно оценить состояние регионарных

Невозможно оценить состояние регионарных

 

лимфатических узлов

лимфатических узлов

 

 

 

N0

Отсутствие метастазов в регионарных лимфати-

Отсутствие метастазов в регионарных лимфа-

 

ческих узлах

тических узлах

 

 

 

N1

Метастазы в параректальных лимфатических

Метастазы в регионарных лимфатических

 

узлах

узлах

 

 

 

– N1a

 

Метастазы в паховых, мезоректальных и / или

 

 

внутренних подвздошных лимфоузлах

 

 

 

– N1b

 

Метастазы в наружных подвздошных лимфо-

 

 

узлах

 

 

 

– N1c

 

Метастазы в наружных подвздошных и па-

 

 

ховых, мезоректальных и / или внутренних

 

 

подвздошных лимфоузлах

 

 

 

N2

Метастазы во внутренних подвздошных и / или

 

 

паховых лимфатических узлах с одной стороны

 

 

 

 

N3

Метастазы в параректальных и / или внутренних

 

 

подвздошных и / или паховых лимфатических

 

 

узлах с двух сторон

 

 

 

 

М (отдалённые метастазы)

Mx Наличие отдалённых метастазов установить невозможно

М0 Отсутствие отдалённых метастазов

М1 Наличие отдалённых метастазов

1HSIL — высокозлокачественное плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение (high-grade squamous intraepithelial lesion)

2AIN 2–3 — анальная внутриэпителиальная неоплазия 2–3 (anal intraepithelial neoplasia 2–3)

Таблица 2. Стадирование по системе TNM

.3+ class="tr9 td11">

Стадия

 

2+ class="tr4 td13">

7я редакция TNM

 

2+ class="tr4 td13">

8я редакция TNM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr4 td18">

Т

.2+ class="tr4 td18">

N

.2+ class="tr4 td18">

M

.2+ class="tr4 td18">

Т

.2+ class="tr4 td18">

N

.2+ class="tr4 td18">

M

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стадия 0

 

Tis

N0

M0

Tis

N0

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

Стадия I

 

T1

N0

M0

T1

N0

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

Стадия IIА

 

.3+ class="tr13 td18">

T2,3

.3+ class="tr13 td18">

N0

.3+ class="tr13 td18">

M0

T2

N0

M0

 

 

 

 

 

.2+ class="tr4 td19">

Стадия IIВ

 

.2+ class="tr4 td18">

T3

.2+ class="tr4 td18">

N0

.2+ class="tr4 td18">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.3+ class="tr13 td15">

IIIA

T1–3

N1

M0

T1

N1

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr1 td18">

T4

.2+ class="tr1 td18">

N0

.2+ class="tr1 td18">

M0

.2+ class="tr1 td18">

T2

.2+ class="tr1 td18">

N1

.2+ class="tr1 td18">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.3+ class="tr13 td22">

Cтадия III

.3+ class="tr13 td15">

IIIB

T1–4

N2–3

M0

T4

N0

M0

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr4 td18">

T4

.2+ class="tr4 td18">

N1

.2+ class="tr4 td18">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.3+ class="tr13 td15">

IIIС

 

 

 

Т3

N1

M0

 

.2+ class="tr12 td18">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr4 td18">

Т4

.2+ class="tr4 td18">

N1

.2+ class="tr4 td18">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стадия IV

 

Т любое

N любое

M1

Т любое

N любое

M1

 

 

 

 

 

 

 

 

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК АНАЛЬНОГО КАНАЛА И КОЖИ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ 365

 

 

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз рака анального канала основывается на данных осмотра, ре- зультатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечения и включает в себя:

сбор анамнеза и физикальный осмотр (включает осмотр кожи перианаль-

ной области, пальцевое ректальное исследование, пальпацию паховых лимфатических узлов; гинекологический осмотр);

клинический анализ крови;

биохимический анализ крови с исследованием показателей функции печени, почек;

ректоскопию или аноскопию (ректоскопия бывает технически невыпол- нима изза размеров опухоли, выраженного болевого синдрома);

МРТ малого таза без в / в контрастирования (в / в контрастирование не повышает информативность МРТ малого таза при обследовании по поводу рака анального канала);

биопсию опухоли с морфологическим исследованием;

пункцию паховых лимфатических узлов при подозрении на их метастати- ческое поражение;

КТ органов брюшной полости с в / в контрастированием, при недоступ-

ности КТ — УЗИ органов брюшной полости;

КТ органов грудной клетки, при недоступности КТ — рентгенография органов грудной клетки;

осмотр гинеколога, мазок с шейки матки с последующим цитологическим исследованием (у женщин, для исключения синхронного поражения шейки матки, которое часто наблюдается при ВПЧ-ассоциированном раке аналь- ного канала);

определение онкомаркера SCC;

ЭКГ;

остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета;

анализ на ВИЧ-инфекцию.

3.ЛЕЧЕНИЕ

Лечение плоскоклеточного рака анального канала и кожи перианальной области проводится по схожим принципам. Лечение аденокарциномы аналь- ного канала проводится в соответствии с принципами лечения рака нижне- ампулярного отдела прямой кишки и рассматривается в соответствующем разделе рекомендаций.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

366

Практические рекомендации

 

 

3.1.Лечение локализованных форм

3.1.1.Хирургическое лечение

Хирургическое лечение имеет ограниченные показания и может применяться только в отдельных случаях. Хирургическое лечение в объёме местного иссечения возможно при раке анального канала и перианальной кожи ТisN0M0, при раке перианальной кожи Т1N0M0 умеренной или высокой степени дифференцировки без инвазии сфинктерного аппарата, а также по решению мультидисциплинарной комиссии у отдельных больных раком перианальной кожи Т2N0M0 пожилого возраста при высокой или умеренной степени дифференцировки опухоли.

Хирургическое лечение в объёме цилиндрической (экстралеваторной) брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки может быть выполнено

вследующих случаях:

при массивных жизнеугрожающих кровотечениях, связанных с опухолевым процессом и не купирующихся консервативно (подобные осложнения не характерны для рака анального канала и встречаются крайне редко);

у больных, имеющих абсолютные противопоказания к проведению ЛТ (например, облучение области малого таза в анамнезе), но решение о хи- рургическом лечении может приниматься только после консультации лу- чевого терапевта и пересмотра топометрических карт ранее проведённой ЛТ; в ряде случаев проведение повторных курсов лучевой терапии может быть выполнимо).

Учитывая локализацию опухоли, у больных плоскоклеточным раком аналь-

ного канала необходимо выполнение только цилиндрической (экстралеватор- ной) брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. Объём операции при раке кожи перианальной области без инвазии сфинктерного аппарата — местное иссечение. По решению мультидисциплинарной команды возможно хирургическое лечение по поводу олигометастатического заболевания.

3.1.2.Химиолучевая терапия: рак анального канала ТлюбоеNлюбоеM0 и рак перианальной кожи Т2–4NлюбоеM0

ХЛТ является основным методом лечения больных раком анального кана- ла. При корректном проведении лечения у 70–90 % пациентов можно ожидать полной регрессии опухоли. ХЛТ должна рассматриваться как основной метод лечения у всех больных не метастатическим плоскоклеточным раком анально- го канала. Проведение ЛТ без ХТ возможно только при наличии объективных задокументированных противопоказаний к использованию всех химиопре- паратов, включённых в возможные схемы лечения. У больных метастатиче- ским раком анального канала возможно проведение ХЛТ с целью снижения симптомов и уменьшения риска осложнений со стороны первичной опухоли. ЛТ проводится в РОД 1,8–2,0 Гр, СОД должна составлять от 40–44 Гр на зону регионарного метастазирования; на зону первичной опухоли — в пределах 50–58 Гр, но не менее 50 Гр. СОД зависит от стадии заболевания. Перерывы

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК АНАЛЬНОГО КАНАЛА И КОЖИ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ 367

 

 

вкурсе ЛТ допустимы только при наличии задокументированных осложнений ≥3 степени. При отсутствии противопоказаний на фоне ЛТ следует проводить ХТ фторпиримидинами и митомицином С. Альтернативные схемы допустимо использовать при наличии противопоказаний к использованию митомицина С. Рекомендуемые режимы для проведения ХЛТ приведены в табл. 3.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы химиотерапии, используемые в химиолучевой терапии

Режим

Препараты, дозы, способ введения, кратность применения

 

 

Митомицин С +

Митомицин С 12 мг / м2 (максимально — 20 мг) в / в струйно или капельно в 1й день +

5фторурацил

5фторурацил 1000 мг / м2 / сут. в / в 24часовая инфузия в 1й, 2й, 3й, 4й и 29й, 30й,

 

31й, 32й дни

 

 

Митомицин С +

Митомицин С 12 мг / м2 (максимально — 20 мг) в / в струйно или капельно в 1й день +

капецитабин

капецитабин 1650 мг / м2 / сут. внутрь в два приёма в дни облучения

 

 

Цисплатин +

Цисплатин 60 мг / м2 в / в капельно на фоне пре- и постгидратации в 1й и 29й дни +

5фторурацил

5фторурацил 1000 мг / м2 / сут. в / в 24часовая инфузия в 1й, 2й, 3й, 4й и 29й, 30й,

 

31й, 32й дни

 

 

Дистанционная ЛТ проводится ежедневно фотонами 6–18 МэВ. Конформ- ность достигается с помощью технологий 3DCRT, IMRT или VMAT. Предлучевая топометрическая подготовка и планирование объёма облучения осуществля- ется на основании данных КТ и МРТ, выполненных не более, чем за 30 дней до начала лечения. Объём облучения включает в себя первичную опухоль

ирегионарные лимфоузлы. Облучение зон регионарного метастазирования должно включать параректальные, обтураторные, внутренние / наружные под- вздошные, паховые лимфоузлы. Верхняя граница поля облучения локализуется на уровне L5S1 позвонков, нижняя граница — на 2,5 см ниже дистального края первичной опухоли. На первом этапе ЛТ проводится в РОД 2 Гр до СОД 40–44 Гр на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования. На втором этапе на зону исходно определявшихся очагов заболевания подводится буст в РОД 2 Гр, СОД зависит от исходной распространённости заболевания: СОД 50–54 Гр при Т1Т2, СОД 56–58 Гр при Т3Т4. При отсутствии побочных явлений лечения выше 3 степени (классификация NCI–CTC v.3.0).

Дистанционная ЛТ начинается с объёмного 3D планирования и выполняется по технологии конформной ЛТ (3D) или её усовершенствованных вариантов (IMRT, VMAT). Точность воспроизведения условий ЛТ контролируется с помощью системы портальной визуализации в мегавольтном пучке линейного ускорителя электронов и конического киловольтного пучка рентгеновского излучения.

При технической возможности после достижения СОД 16 Гр возможно дополнение курса ЛТ локальной гипертермией 2 раза в нед. с интервалом 72 часа при температуре 41-43ºС в течение 60 мин., всего 4–5 сеансов. При тех- нической доступности возможно также проведение курса ЛТ с применением протонов / тяжёлых ионов с энергией облучения 250 МэВ.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

368

Практические рекомендации

 

 

По решению мультидисциплинарного консилиума допустимо использо- вание стереотаксического лучевого воздействия при лечении олигометаста- тического заболевания.

3.1.3. Химиолучевая терапия у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Пациентам с ВИЧ-инфекцией лечение проводится без корректировки доз препаратов на фоне адекватной противовирусной терапии при условии уровня CD4>200. У пациентов с CD4<200 дозы химиопрепаратов и СОД лучевой терапии должны определяться индивидуально по решению мультидисциплинарной команды.

3.2. Лечение

диссеминированного плоскоклеточного рака анального канала и перианальной кожи (ТлюбоеNлюбоеM1)

Лекарственное лечение является основным методом лечения диссемини- рованного плоскоклеточного рака анального канала и перианальной кожи.

3.2.1. Химиотерапия I линии

Химиотерапия является основным методом лечения только у больных диссеминированным раком анального канала. В настоящее время в между- народные рекомендации включены комбинация 5фторурацила и цисплатина, паклитаксела и карбоплатина, оксалиплатина и 5фторурацила (FOLFOX) (табл. 4). Лечение проводят до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Таблица 4. Рекомендуемые режимы химиотерапии I линии диссеминированного рака анального канала

Режим

Препараты, дозы, способ введения, кратность применения

 

 

5фторурацил

5фторурацил 750 мг / м2 / сут. в / в 24часовая инфузия с 1го по 5й дни + цисплатин

+ цисплатин

75 мг / м2 в / в во 2й день, каждые 4 нед.

 

 

Карбоплатин +

Карбоплатин AUC 5 в / в в 1й день + паклитаксел 80 мг / м2 в / в в 1й, 8й, 15й дни, каждые

паклитаксел

4 нед.

 

 

 

Карбоплатин AUC 5 в / в в 1й день + паклитаксел 175 мг / м2 в / в в 1й день каждые

 

3 нед.

 

 

mFOLFOX6

Оксалиплатин 85 мг / 2 в / в в 1й день + кальция фолинат 400 мг / м2 в / в в 1й день +

 

5фторурацил 400 мг / м2 в / в в 1й день + 5фторурацил 2400 мг / м² 46–48часовая инфу-

 

зия в 1й день, каждые 2 нед.

 

 

3.2.2. Лекарственная терапия II и последующих линий

При прогрессировании после I линии лечения пациентам в удовлетвори- тельном общем состоянии возможно проведение II и последующих линий лечения. Рекомендации в отношении характера лекарственной терапии II

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК АНАЛЬНОГО КАНАЛА И КОЖИ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ 369

 

 

ипоследующих линий отсутствуют. Выбор терапии осуществляется по усмот- рению врача. Применяют препараты, не использовавшиеся в терапии I линии; возможно использование монорежимов, а также комбинаций производных платины, иринотекана, гемцитабина, таксанов, капецитабина или 5фторура- цила в виде суточных инфузий; из препаратов таргетной группы используются цетуксимаб (учитывая редкость KRAS мутаций при плоскоклеточном анальном раке), бевацизумаб. При рефрактерных формах на основании результатов ис- следования II фазы NCCN рекомендует применение ниволумаба по 240 мг или 3 мг / кг в / в 1 раз в 2 нед.; по результатам исследования Ib фазы при PDL-1 по- зитивном плоскоклеточном раке возможно использование пембролизумаба по 200 мг или 2 мг / кг в / в 1 раз в 3 нед. В Российской Федерации применение анти-PD-1 ингибиторов по данному показанию не зарегистрировано.

4.НАБЛЮДЕНИЕ

4.1.Оценка эффекта химиолучевой терапии

Первое контрольное обследование, включая МРТ малого таза, должно быть выполнено через 12 нед. после завершения ХЛТ. Вне зависимости от результатов обследования наблюдение продолжается до 26 недель после завершения ХЛТ. Решение об операции должно приниматься не раньше 26 недель после завершения химиолучевой терапии. Критериями диагноза «ре- цидив / продолженный рост» рака анального канала являются:

морфологическая верификация остаточной опухоли через 26 нед. после завершения ХЛТ или

рост остаточной опухоли при проведении двух последовательных МРТ малого таза (например, рост остаточной опухоли по данным МРТ через 26 нед. после завершения ХЛТ по сравнению с данными МРТ через 12 нед. после завершения ХЛТ) или

сочетание данных МРТ малого таза + эндоректального УЗИ + решение мультидисциплинарного консилиума о наличии остаточной опухоли

При соблюдении всех описанных выше условий и констатации факта реци- дива / продолженного роста рака анального канала показано хирургическое лечение в объёме цилиндрической (экстралеваторной) брюшно-промежност- ной экстирпации прямой кишки.

4.2.Наблюдение за пациентами после радикальной химиолучевой терапии

Пальцевое исследование прямой кишки;

аноскопия;

пальпация паховых областей;

гинекологический осмотр (для женщин) + цитологический мазок;

УЗИ печени, малого таза, паховых лимфоузлов;

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

370

Практические рекомендации

 

 

МРТ малого таза;

рентгенография органов грудной клетки — 1 раз в год;

определение маркёра SCC;

КТ органов грудной, брюшной полости и малого таза с в / в контрастиро- ванием.

Наблюдение за больным является пожизненным. Обязательное обследо- вание выполняется каждые 3 мес. в течение первых 2 лет после завершения ХЛТ, каждые 6 мес. — в течение 3го года наблюдения и далее — ежегодно. Исключение составляет рентгенография органов грудной клетки, цитологи- ческий мазок шейки матки, которые выполняются ежегодно. Дополнительное обследование назначается по показаниям, в зависимости от результатов основного обследования.

4.3. Наблюдение за пациентами после хирургического лечения

Проводится по принципам, аналогичным принципам наблюдения за боль- ными после радикальной ХЛТ, исключая пальцевое исследование прямой кишки и аноскопию, которые невыполнимы после брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2