Версия 2018

РАК ЖЕЛУДКА 273

 

 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ЖЕЛУДКА

Коллектив авторов: Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К., Тер-Ова- несов М. Д., Трякин А. А.

DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–273–288

Ключевые слова:рак желудка, аденокарцинома желудка, аденокарцинома пищеводно-же- лудочного перехода, лекарственная терапия, химиотерапия, трастузумаб, рамуцирумаб, ЭГДС, FISH, HER2

Рекомендации по лечению, изложенные в данном разделе, относятся только

каденокарциноме желудка, включая перстневидноклеточный и недифференци- рованный раки. Лечение других гистологических вариантов злокачественных новообразований желудка (карциносарком, хориокарцином, нейроэндокринных или гастроинтестинальных стромальных опухолей) изложено в соответству- ющих разделах рекомендаций.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование рака желудка (РЖ) осуществляется по классификации TNM (8я редакция, 2017 г.) и основывается на результатах клинического обследо- вания (cTNM); при отсутствии отдалённых метастазов окончательная стадия устанавливается после операции по результатам гистологического исследо- вания операционного материала (pTNM), при котором должны быть оценены следующие параметры:

1)глубина инвазии опухоли в стенку желудка и выход за её границы (кате- гория «T»);

2)количество удалённых лимфатических узлов и количество лимфоузлов, поражённых метастазами (категория «N»); для определения категории «N» необходимо исследовать не менее 15 удалённых лимфатических узлов; поражение лимфоузлов печеночно-двенадцатиперстной связки, поза- ди-поджелудочных, брыжеечных и парааортальных относят к отдалённым метастазам;

3)степень дифференцировки опухоли;

4)морфологический подтип по классификации Лаурена (диффузный, кишеч- ный, смешанный, неклассифицируемый).

Цитирование: Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К., Тёр-Оване- сов М. Д., Трякин А. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 273–288

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

274

Практические рекомендации

 

 

При выполнении оперативного лечения после ХТ, ЛТ или ХЛТ терапии к указанию стадии по TNM добавляется префикс «у», т.е. ypTNM.

Выбор лечебной тактики при кардиоэзофагеальной аденокарциноме ос- нован на классификации Зиверта:

тип I по Зиверту: аденокарцинома нижней трети пищевода (часто ассоции- руется с пищеводом Барретта), центр которой локализуется в пределах от 1 до 5 см выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода;

тип II по Зиверту: карцинома пищеводно-желудочного перехода, центр которой расположен на уровне зубчатой линии, т.е. в пределах 1 см выше

и2 см ниже анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (истинная карцинома кардии);

тип III по Зиверту: карцинома субкардиального отдела, центр которой расположен в пределах от 2 до 5 см ниже анатомической границы пище- водно-желудочного перехода с распространением опухолевой инфиль- трации выше, на зону кардиоэзофагеального перехода и нижних отделов пищевода.

Согласно классификации TNM 8й редакции, кардиоэзофагеальные адено- карциномы I и II типов по Зиверту в локализованной (исходно операбельной) стадии классифицируют и лечат как рак пищевода, а лекарственное лечение распространённых и метастатических форм аналогично лечению диссеми- нированного РЖ. Кардиоэзофагеальную аденокарциному III типа по Зиверту независимо от стадии относят к РЖ, классифицируют и лечат в соответствии

спринципами лечения РЖ.

В классификации TNM 8й редакции характеристика параметров T, N и M осталась прежней, однако изменилась группировка по стадиям (прогностиче- ским группам) (табл. 1). Кроме того, в классификации TNM 8й редакции име- ется клиническое и патоморфологическое стадирование, последнее является окончательным в определении стадии процесса (табл. 2). В связи с введением

врутинную практику неоадъювантной ХТ предусмотрено патоморфологи- ческое стадирование для различной последовательности хирургического и лекарственного методов лечения:

хирургическое вмешательство на первом этапе (pTNM);

неоадъювантная лекарственная терапия на первом этапе (ypTNM).

Сопоставление принципов стадирования в соответствии с классификацией TNM 7й и 8й редакций представлено в табл. 2.

Таблица 1. Классификация рака желудка по системе TNM (8я редакция, 2017 г.)

Классификация TNM (AJCC, 2017 г.)

Т — характеристика первичной опухоли, т.е. максимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка

Тх

Первичная опухоль не может быть оценена

Т0 Данных о наличии первичной опухоли не выявлено

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК ЖЕЛУДКА 275

 

 

Tis Карцинома in situ (опухоль в пределах слизистой оболочки без инвазии собственной пластинки) / тя- жёлая дисплазия

T1 Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки, подс- лизистый слой

Т1а Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки

Т1b Опухоль захватывает подслизистый слой

T2 Опухоль захватывает мышечный слой

T3 Опухоль захватывает субсерозную оболочку без инвазии висцеральной брюшины или прилежащих структур; к опухолям этой группы относятся также опухоли с инвазией желудочно-ободочной и же- лудочно-печёночной связки, большого и малого сальников без поражения висцеральной брюшины, покрывающей эти структуры; при наличии опухолевой перфорации брюшины, покрывающей связки желудка или сальник, опухоль классифицируется как T4

T4 Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) или соседние структуры (интрамуральное распространение опухоли на 12перстную кишку или пищевод не считается рас- пространением на соседние структуры, но используется для характеристики «T» в случае максималь- ной глубины инвазии в любой из этих областей)

Т4а Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина)

Т4b Опухоль распространяется на соседние структуры, такие как селезёнка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, передняя брюшная стенка, надпочечник, почка, тонкая кишка, забрюшинное пространство

N — характеристика регионарных лимфатических узлов

(для точной оценки pN необходимо иссечение и исследование не менее 15 лимфоузлов)

Nx Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены

N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах

N1 Поражение 1–2 регионарных лимфатических узлов

N2 Поражение 3–6 регионарных лимфатических узлов

N3 Поражение ≥7 регионарных лимфатических узлов:

N3a: поражение 7–15 регионарных лимфатических узлов

N3b: поражение 16 и более регионарных лимфатических узлов

M — характеристика отдалённых метастазов

M0 Отдалённые метастазы отсутствуют

M1 Наличие отдалённых метастазов или наличие опухолевых клеток в смывах / биоптатах с брюшины

Гистологическая градация аденокарциномы желудка по степени диффе- ренцировки опухолевых клеток:

GX — степень дифференцировки не может быть оценена;

G1 — высокодифференцированный рак:

G2 — умеренно дифференцированный рак;

G3 — низкодифференцированный, недифференцированный рак (класси- фикации TNM 7ой редакции предусматривалось: G3 — низкодифференциро- ванный рак; G4 — недифференцированный рак)

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

276

 

4+ class="tr0 td8">

Практические рекомендации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6+ class="tr4 td16">

Таблица 2. Группировка рака желудка по стадиям / прогностическим группам

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr1 td18">

Классификация TNM 7й редакции (2010 г.)

 

3+ class="tr1 td20">

Классификация TNM 8й редакции (2017 г.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr1 td22">

Клиническое стадирование

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr3 td25">

 

Стадия

T

N

M

Стадия

cT

cN

2+ class="tr1 td29">

cM

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr6 td25">

 

0

Тis

N0

M0

0

Тis

N0

2+ class="tr1 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td25">

 

IA

T1

N0

M0

I

T1

N0

2+ class="tr3 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td25">

 

IB

T2

N0

M0

 

T2

N0

2+ class="tr3 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T1

N1

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td25">

 

IIA

T3

N0

M0

IIA

T1

N1, N2, N3

2+ class="tr1 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr6 td25">

 

 

T2

N1

M0

 

T2

N1, N2, N3

2+ class="tr1 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T1

N2

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td25">

 

IIB

T4a

N0

M0

IIB

T3

N0

2+ class="tr3 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td25">

 

 

T3

N1

M0

 

T4a

N0

2+ class="tr3 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T2

N2

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T1

N3

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td25">

 

IIIA

T4a

N1

M0

III

T3

N1, N2

2+ class="tr1 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

или N3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td25">

 

 

T3

N2

M0

 

T4a

N1, N2

2+ class="tr1 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr8 td27">

или N3

 

 

 

.2+ class="tr1 td27">

T2

.2+ class="tr1 td27">

N3

.2+ class="tr1 td19">

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIIB

T4b

N0,

M0

 

 

 

 

 

 

 

N1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T4a

N2

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T3

N3

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIIC

T4b

N2,

M0

 

 

 

 

 

 

 

N3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T4a

N3

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr3 td25">

 

IV

Тлюбое

Nлюбое

М1

IVA

T4b

Nлюбое

2+ class="tr1 td29">

M0

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr6 td25">

 

 

 

 

 

IVB

Тлюбое

Nлюбое

2+ class="tr1 td29">

M1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК ЖЕЛУДКА 277

 

 

Классификация TNM 8й редакции (2017 г.), продолжение

 

5+ class="tr1 td5">

Патоморфологическое стадирование в случае

4+ class="tr1 td6">

Патоморфологическое стадирование в случае нео-

 

4+ class="tr2 td8">

хирургического лечения на первом этапе

 

3+ class="tr2 td10">

адъювантной терапии на первом этапе

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стадия

pT

pN

 

M

Стадия

ypT

ypN

M

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr1 td25">

0

Тis

N0

 

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IA

T1

N0

 

M0

I

T1

N0

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IB

T1

N1

 

M0

 

T2

N0

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T2

N0

 

M0

 

T3

N1

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIA

T1

N2

 

M0

II

T3

N0

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T2

N1

 

M0

 

T2

N1

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T3

N0

 

M0

 

T1

N2

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIB

T1

N3a

 

M0

 

T4a

N0

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T2

N2

 

M0

 

T3

N1

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T3

N1

 

M0

 

T2

N2

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T4a

N0

 

M0

 

T1

N3

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIIA

T2

N3a

 

M0

III

T4a

N1

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T3

N2

 

M0

 

T3

N2

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T4a

N1 или N2

 

M0

 

T2

N3

M0

 

 

T4b

N0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIIB

T1

N3b

 

M0

 

T4b

N0

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T2

N3b

 

 

 

T4b

N1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T3

N3a

 

M0

 

T4a

N2

M0

 

 

T4a

N3a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T4b

N1 или N2

 

M0

 

T3

N3

M0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IIIC

T3

N3b

 

M0

 

T4b

N2

M0

 

 

T4a

N3b

 

 

 

T4b

N3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T4b

N3a или

 

M0

 

T4a

N3

M0

 

 

 

N3b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IV

Тлюбое

Nлюбое

 

М1

IV

Тлюбое

Nлюбое

М1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

278

Практические рекомендации

 

 

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз РЖ основывается на данных осмотра, результатах инструменталь- ных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первич- ное обследование должно быть проведено до начала любого вида лечения

ивключает в себя:

сбор жалоб, анамнеза и физикальный осмотр с обязательной пальпаци-

ей левой надключичной области (исключение метастаза Вирхова в левых надключичных лимфоузлах), пупка (исключение метастаза сестры Жозеф

впупке), пальцевым исследованием прямой кишки у мужчин для исключе- ния метастазирования в параректальную клетчатку (метастаз Шницлера)

ибимануальным гинекологическим осмотром женщин (исключение ме- тастаза Крукенберга в яичниках и метастаза Шницлера);

клинический анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы

иколичества тромбоцитов;

биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек;

ЭГДС с множественной биопсией опухоли (не менее 6 участков) и подо- зрительных участков слизистой оболочки желудка для морфологического исследования с целью окончательного подтверждения диагноза; ЭГДС яв- ляется наиболее информативным методом исследования для диагностики РЖ, позволяющим непосредственно визуализировать опухоль, определить её размеры, локализацию и макроскопический тип, а также оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация); чувствительность и специфич- ность ЭГДС при РЖ превышает 90 %; при подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат биопсии, что требует повторной глубокой или эксцизионной биопсии; эффективность метода возрастает при использовании современных технологий эндоско- пической визуализации (увеличительной эндоскопии, эндоскопии в узком спектре световой волны, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики);

эндо-УЗИ является элементом клинического стадирования при локали- зованных процессах; выполняется при подозрении на ранний РЖ (Tis-T1), когда предполагается возможность выполнения эндоскопического лечения; является обязательным при планировании лечения в случае распростра- нения опухоли на кардию и пищевод с целью объективной оценки уровня верхней границы поражения; исследование позволяет с высокой точностью определить глубину инвазии опухоли в стенку желудка (символ «T»), оценить состояние регионарных лимфатических коллекторов (символ «N»), прораста- ние опухоли в соседние структуры, при необходимости — выполнить пунк- ционную биопсию;

гистологическое, цитологическое исследование биопсийного мате- риала;

определение в опухоли HER2 (при диссеминированном процессе);

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК ЖЕЛУДКА 279

 

 

тестирование на наличие микросателлитной нестабильности (MSI / dMMR), PD–L1 при диссеминированных формах;

полипозиционное R-контрастное исследование пищевода, желудка

идвенадцатиперстной кишки позволяет определить локализацию и про- тяжённость опухолевого поражения, выявить распространение процесса на пищевод и двенадцатиперстную кишку, оценить выраженность стено- за; обладает высокой эффективностью при диффузно-инфильтративном РЖ, не рекомендуется при раннем РЖ; при диссеминированных формах выполняется с целью оценки степени и протяжённости стеноза для опре- деления возможности стентирования;

КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза с пероральным

ив / в контрастированием позволяет оценить состояние регионарных лим- фатических коллекторов, распространение опухоли на соседние органы

иткани, исключить наличие отдалённых метастазов; точность метода при установлении стадии заболевания составляет 53 %; является стандартом уточ- няющей диагностики при РЖ в большинстве развитых стран; в повседневной практике данные исследования могут быть отчасти заменены комплексным УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза и R-гра- фией грудной клетки в двух проекциях у пациентов с небольшой местной распространённостью опухолевого процесса или при недоступности КТ;

диагностическая лапароскопия показана при РЖ IB-III стадий и обяза- тельна при тотальном и субтотальном поражении желудка; выполняется для уточнения глубины поражения стенки желудка, в частности выхода опухоли на серозную оболочку, распространения её на соседние органы, выявления диссеминации по брюшине, наличия мелких субкапсулярных метастазов в печени, яичниках, клинически не выявляемого асцита; Для исследования труднодоступных зон брюшной полости и забрюшинного пространства используют лапароскопическую ультрасонографию. Лапаро- скопия должна сопровождаться забором материала для морфологического исследования обнаруженных изменений и забором смывов с брюшины для цитологического исследования на предмет наличия свободных опу- холевых клеток; лапароскопия не показана при раннем РЖ, а также при наличии ургентных осложнений, требующих неотложной операции;

ЭКГ;

колоноскопия выполняется для исключения опухоли кишки у больных старше 50 лет при планировании радикального лечения;

ПЭТ / КТ выполняется отдельным больным, в тех случаях, когда с помощью стандартных методов обследования не удаётся снять подозрение на на- личие отдалённых метастазов, подтверждение которых значимо меняет тактику лечения;

биопсия отдалённых метастазов или подозрительных в отношении ме- тастазов очагов под контролем УЗИ / КТ, когда их подтверждение меняет лечебную тактику;

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

280

Практические рекомендации

 

 

определение уровня СА724, РЭА, СА199 для динамического контроля в про- цессе лечения при диссеминированном РЖ;

остеосцинтиграфия (при подозрении на метастатическое поражение костей);

консультация невролога (при подозрении на метастатическое поражение ЦНС);

стернальная пункция или трепанобиопсия подвздошной кости (при по- дозрении на метастатическое поражение костного мозга);

При подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводят дополнительные функциональные тесты: ЭхоКГ, холтеровское мониторирование, исследование ФВД, УЗДГ сосудов (вен нижних конечностей), исследование свёртывающей системы крови, анализы мочи, кон- сультации врачей-специалистов (кардиолога, эндокринолога, невролога и т.п.).

3. ЛЕЧЕНИЕ

Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном кон- силиуме с участием хирурга, химиотерапевта, эндоскописта, терапевта, ане- стезиолога на основании результатов дооперационного обследования с опре- делением клинической стадии заболевания и функционального состояния больного, при необходимости могут быть привлечены другие специалисты. Лечебная тактика определяется распространённостью (стадией) и функцио- нальным состоянием пациента. Основным методом радикального лечения РЖ является хирургическое вмешательство, дополняемое в большинстве случаев системной противоопухолевой терапией.

3.1.Лечение раннего и местно-распространённого операбельного рака желудка

3.1.1.Хирургическое лечение

3.1.1.1.Стадия 0–IA, ранний рак желудка (Tis-T1N0M0)

Особенностью данной группы является благоприятный прогноз (5летняя выжи- ваемость — более 90 %). При экзофитно растущей аденокарциноме G1–2 размером до 2 см, без изъязвления, с опухолевой инвазией в пределах слизистой оболочки (T1a), включая рак in situ, при отсутствии клинически определяемых (эндо-УЗИ, КТ) метастазов в регионарных лимфоузлах и лимфоваскулярной инвазии возможна эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка в сочетании или без диссекции подслизистого слоя. Такой вариант лечения обладает сопоставимой эффективностью со стандартным хирургическим лечением. В случае обнаружения при плановом гистологическом исследовании инвазии опухоли в подслизистый слой, опухолевых клеток по краю резекции, выявления низкодифференцированных форм или наличия лимфовенозной инвазии показано стандартное хирургическое

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК ЖЕЛУДКА 281

 

 

лечение с лимфодиссекцией D1 (удаление перигастральных лимфатических узлов,

атакже лимфатических узлов левой желудочной артерии, передне-верхних лим- фоузлов общей печёночной артерии, лимфоузлов чревного ствола). Вариантом хирургического лечения являются лапароскопические операции: лапароскопи- ческая дистальная субтотальная резекция, лапароскопическая гастрэктомия.

Адъювантная лекарственная терапия не показана.

3.1.1.2.Стадия IB–III (Tis-4N1–3M0)

Оптимальным методом лечения является комбинированный: адекватное хирургическое лечение (гастрэктомия или субтотальная резекция желудка

впределах здоровых тканей R0 в сочетании с D2 лимфодиссекцией), допол- ненное периоперационной (предпочтительно) или адъювантной ХТ.

При невозможности хирургического вмешательства (противопоказания, местная распространённость, отказ пациента) рекомендуется проведение самостоятельной ХЛТ (принципы изложены в разделе 3.1.2) или ХТ по прин- ципам лечения IV стадии заболевания.

При решении вопроса о назначении адъювантной или периоперационной ХТ при операбельных стадиях РЖ возможен учёт данных ретроспективного анализа исследований MAGIC и CLASSIC, показавших, что при наличии высо- кого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли адъювантная ХТ не целесообразна.

3.1.2. Химиолучевая терапия

Может быть назначена в случае неадекватного объёма хирургического лечения операбельного РЖ:

1)наличие видимой остаточной опухоли после хирургического вмешатель- ства (R2 резекция желудка);

2)наличие в краях резекции опухолевых клеток, найденных при гистологи- ческом исследовании операционного материала (R1 резекция желудка);

3)неадекватный, менее D2, объём лимфодиссекции.

В зону облучения включают ложе удалённой опухоли желудка / желудка, зону анастомоза ± (по усмотрению врача) область лимфоузлов с наибольшим риском поражения метастазами в соответствии с локализацией первичной опухоли, глубиной инвазии в стенку желудка, морфологическим вариантом и т.д.

На первом этапе после операции проводятся 1–2 курса химиотерапии XELOX (предпочтительнее) или монотерапия фторпиримидинами (режим Мейо, капецитабин) с последующей одновременной ЛТ фракциями по 1,8 Гр 5 дней

внеделю на протяжении 5 недель, СОД 45 Гр в комбинации с фторипиримиди- нами, по окончании комбинированного лечения продолжают адъювантную ХТ (XELOX или фторпиримидины) до суммарной продолжительности всей адъювантной терапии 6 месяцев.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

282

Практические рекомендации

 

 

При диффузном подтипе по классификации Lauren адъювантная ХЛТ не эффективна, в этом случае возможно назначение ХТ. ХЛТ может быть приме- нена для лечения изолированных местных рецидивов, олигометастатической болезни. Рекомендуемые режимы ХЛТ РЖ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы химиолучевой терапии рака желудка

 

 

Дни введения

Количество

Количество

Режим химиотерапии

Циклич-

в комбинации

курсов до

курсов

(без лучевой терапии)

ность

с ЛТ

начала ЛТ

после ЛТ

 

 

 

 

 

Базовый режим

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил 425 мг / м²

Каждые

Первые 4 дня ЛТ +

1

2

в / в струйно + кальция фолинат

4 нед.

последние 3 дня ЛТ

 

 

20 мг / м² в / в струйно; оба препа-

 

 

 

 

рата — в 1–5й дни

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Альтернативные режимы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Капецитабин по1650–

Каждые

По 1250–

1

2

2000 мг / м² / сут. внутрь за два

4 нед.

1650 мг / м² / сут.

 

 

приёма в 1–14й дни

 

внутрь за два при-

 

 

 

 

ёма в дни ЛТ или

 

 

 

 

непрерывно с 1го

 

 

 

 

по 35й дни

 

 

 

 

 

 

 

В 1й день:

Каждые

 

2

4

.2+ class="tr3 td36">

Кальция фолинат 400 мг / м² в / в ка-

14 дней

 

 

 

 

 

 

 

пельно 2 часа + 5фторурацил

 

 

 

 

400 мг / м2 в / в струйно +5фтору-

 

 

 

 

рацил 2600 мг / м2 в / в инфузия

 

 

 

 

в течение 46 часов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил 200–250 мг / м² / сут.

 

Непрерывно с пер-

 

 

в / в непрерывная 24часовая

 

вого до последнего

 

 

инфузия

 

дня ЛТ

 

 

 

 

 

 

 

3.1.3.Лекарственная терапия

3.1.3.1.Адъювантная химиотерапия при операбельном раке желудка

Показана при опухолях pT3–4N0 и pTлюбоеN+ в режиме XELOX, который назначается через 3–6 нед. после операции и проводится на протяжении 6 мес., всего 6–8 курсов (табл. 4). Согласно исследованию CLASSIC, проведённому

вЮжной Корее, Китае и Тайвани, адъювантная ХТ в дополнение к радикаль- ной операции улучшает 5летнюю безрецидивную выживаемость на 15 %, 5летнюю общую выживаемость — на 8 %. По данным крупного мета-анализа GASTRIC абсолютное улучшение 5летней общей выживаемости при комби- нации хирургического лечения с адъювантной ХТ составило 5,8 %, 5летней безрецидивной выживаемости — 5,3 %, 10летней общей выживаемости — 7,4 %.

Назначение адъювантной ХТ возможно при pT2N0 c признаками высокого риска рецидива (низкодифференцированный рак, лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия, возраст менее 50 лет или отсутствие D2 диссекции).

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК ЖЕЛУДКА 283

 

 

3.1.3.2. Периоперационная химиотерапия рака желудка (предпочтительный вариант лечения)

Показана при опухоли cT>1N0 и cTлюбоеN+. Включает проведение 3 курсов предоперационной ХТ (режимы XELOX, CF, ECF, ECX, EОХ или 4 курса FLOT), далее, при отсутствии признаков нерезектабельности, рекомендуется выполнение операции, после которой назначают ещё 3 курса (для режима FLOT — 4 курса), суммарное количество курсов пред- и послеоперационной ХТ с использованием однотипного режима составляет 6, для режима FLOT — 8 (табл. 4). В германском исследовании AIO проведение по 4 курса химиотерапии по программе FLOT до

ипосле хирургии привело к достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с периоперационной химиотерапией режимом ECF.

3.1.4. Динамическое наблюдение после первичного лечения рака желудка

Под динамическим наблюдением подразумевают регулярное выяснение жалоб и физикальный осмотр больных (после мукозэктомий в дополнение

кэтому рекомендуется выполнение ЭГДС) по определённому графику: каждые

3 мес. — в течение 1го года после операции, каждые 3–6 мес. — на протяже- нии 2го и 3го года после операции, затем — ежегодно. Инструментальное обследование показано при подозрении на рецидив или метастазирование.

3.2. Лекарственная терапия диссеминированного (стадия IV, M1)

или метастатического / рецидивирующего рака желудка или пищеводно- желудочного перехода

Больным данной группы показано паллиативное лекарственное лечение (табл. 4) либо симптоматическая терапия. Выбор лечебной тактики базируется на оценке общего состояния больного, функциональных резервов организ- ма, ожидаемой эффективности и токсичности противоопухолевой терапии. Задачами противоопухолевой лекарственной терапии является увеличение продолжительности жизни больных и улучшение её качества.

3.2.1.Принципы системной лекарственной терапии I линии рака желудка:

режимы ХТ, рекомендуемые для лечения РЖ и пищеводно-желудочного перехода, являются равноэффективными и взаимозаменяемыми;

при выборе режима лекарственной терапии необходимо учитывать общее состояние больного, сопутствующую патологию, токсический профиль режимов, а также HER2статус опухоли;

при гиперэкспрессии / амплификации HER2 в состав I линии лечения должен быть включён трастузумаб:

– 6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) 1 раз в 3 нед. или

– 4 мг / кг (нагрузочная доза 6 мг / кг) 1 раз в 2 нед. или

– 2 мг / кг (нагрузочная доза 4 мг / кг) еженедельно;

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

284

Практические рекомендации

 

 

трёхкомпонентные режимы ХТ (DCF, mDCF, FLOT, FOLFIRINOX) могут быть назначены больным в общем удовлетворительном состоянии (по шкале ECOG 0–1 балл), не обременённым сопутствующими заболеваниями, без нарушения функции внутренних органов; обязательным условием яв- ляется возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии;

целесообразность применения антрациклинов в терапии I линии под- вергается сомнению: по данным крупного рандомизированного кли- нического исследования III фазы эффективность режима FOLFIRI равна эффективности режима ECX в I линии при меньшей токсичности и лучшей переносимости;

при наличии индивидуальных противопоказаний для назначения стан- дартных режимов рекомендуется использование комбинаций, обладаю- щих сопоставимой эффективностью с более благоприятным токсическим профилем;

необходимо соблюдение рекомендованных доз и графика введения пре- паратов, составляющих комбинацию, с коррекцией по показаниям;

допускается назначение альтернативных режимов ХТ с учётом доступности лекарств, предпочтений больного и противопоказаний;

инфузионное введение 5фторурацила эффективнее струйного; в комби- нациях, основанных на инфузионном введении 5фторурацила, замена инфузионного введения струйным не допустима;

эквивалентом инфузионному введению 5фторурацила является капеци- табин;

цисплатин и оксалиплатин являются взаимозаменяемыми препаратами, выбор препарата определяется токсическим профилем;

больным в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла и / или с сопутствую- щими заболеваниями средней степени тяжести возможно начало лечения с монохимиотерапии с последующим использованием комбинированных режимов после улучшении общего состояния;

при общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжёлых сопут- ствующих заболеваний показана симптоматическая терапия.

3.2.2. Продолжительность лекарственной терапии

Рекомендуется проведение ХТ на протяжении 18 нед., т.е. 6 трёхнедельных или 9 двухнедельных циклов ХТ I линии с последующим наблюдением до про- грессирования болезни. Целесообразность поддерживающей ХТ фторпирими- динами не доказана. Возможно проведение ХТ I линии до прогрессирования болезни или развития непереносимой токсичности. При HER2позитивном РЖ и пищеводно-желудочного перехода после окончания ХТ рекомендуется продолжать терапию трастузумабом до прогрессирования болезни.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

РАК ЖЕЛУДКА 285

 

 

3.2.3.Тактика лекарственной терапии при прогрессировании болезни в процессе или после окончания I линии лечения / адъювантной ХТ

При определении показаний к проведению II линии лечения необходимо учитывать общее состояние больного, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние внутренних органов, а также нали- чие или отсутствие осложнений опухолевого процесса (кровотечение, угроза перфорации полого органа, сдавление внутренних органов и т.д.). При общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжёлых сопутствующих заболеваний или осложнений опухолевого процесса показана оптимальная симптоматиче- ская терапия. После принятия решения о проведении II линии лекарственной терапии при выборе конкретного режима лечения необходимо учесть:

наличие остаточных побочных эффектов предыдущего режима лечения;

имеющуюся и потенциальную кумулятивную токсичность;

возможность перекрёстной резистентности и токсичности;

эффективность режима I линии;

длительность интервала без лечения, который исчисляется от даты введе- ния последней дозы препаратов I линии или адъювантной ХТ до момента регистрации прогрессирования процесса на основании жалоб и / или данных объективных методов обследования.

При прогрессировании болезни через ≥3 мес. окончания ХТ I линии (для адъювантной ХТ — через 6 и более мес.) возможна реиндукция режима I линии лечения. При регистрации прогрессирования на фоне ХТ I линии или адъю- вантной ХТ или в течение интервала без лечения менее 3 мес. от даты окон- чания I линии лечения (для адъювантной ХТ < 6 мес.) показана смена режима.

Вкачестве II линии терапии рекомендуется использовать препараты, не вошедшие в режим I линии. Таксаны и иринотекан равноэффективны во II ли- нии ХТ. Вопрос о преимуществах комбинированной терапии по сравнению

смонотерапией остаётся открытым. Результаты сравнительных клинических исследований противоречивы. Согласно результатам рандомизированных иссле- дований применение рамуцирумаба в монорежиме (в сравнении с оптимальной симптоматической терапией) или в комбинации с паклитакселом (в сравнении

смонотерапией паклитакселом) статистически значимо увеличивает продол- жительность жизни больных; предпочтительно назначение комбинации раму- цирумаба с паклитакселом. Рекомендуемые режимы II линии лекарственного лечения РЖ представлены в табл. 5.

Вопрос о проведении III и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учётом функционального статуса больного, эффективности и токсичности предшествующих линий ле- карственной терапии, доступности лекарственных препаратов.

Пембролизумаб рекомендуется к применению во II (при CPS>10) и последую- щих линиях (при CPS>1) лечения РЖ. Наибольшую эффективность препарат де- монстрирует при высоком уровне микросателлитной нестабильности в опухоли.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

286

 

2+ class="tr0 td50">

Практические рекомендации

 

 

 

 

 

 

4+ class="tr4 td57">

Таблица 4. Рекомендуемые режимы I линии химиотерапии рака желудка

 

 

 

 

 

 

Название

 

 

 

 

режима

Препараты

Доза, способ введения

Дни введения

Цикличность

 

 

 

 

 

3+ class="tr17 td68">

Комбинированные режимы химиотерапии

 

 

CF

Цисплатин

80 мг / м² в / в

1й

Каждые 4 нед.

 

 

 

 

 

 

5фторурацил

1000 мг / м² в / в 24 часа

1–5й

 

 

 

 

 

 

IF

Иринотекан

80 мг / м² в / в

1й, 8й, 15й,

Каждые 8 нед.

 

 

 

22й, 29й, 35й

 

 

 

 

 

 

 

Кальция фолинат

500 мг / м² в / в

1й, 8й, 15й,

 

 

 

 

22й, 29й, 35й

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил

2000 мг / м² в / в 24 часа

1й, 8й, 15й,

 

 

 

 

22й, 29й, 35й

 

 

 

 

 

 

FOLFIRI

Иринотекан

180 мг / м² в / в

1й

Каждые 2 нед.

 

 

 

 

 

 

Кальция фолинат

400 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил

400 мг / м² в / в струйно + 2400

1й

 

 

 

в / в 46 часов

 

 

 

 

 

 

 

XP

Цисплатин

80 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

 

 

Капецитабин

2000 мг / м² / сут. внутрь в два

1–14й

 

 

 

приёма

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

Оксалиплатин1

100–130 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

 

 

Капецитабин

2000 мг / м² / сут. внутрь в два

1–14й

 

 

 

приёма

 

 

 

 

 

 

 

mFOLFOX6

Оксалиплатин

85 мг / м² в / в

1й

Каждые 2 нед.

 

 

 

 

 

 

Кальция фолинат

400 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил

400 мг / м² в / в струйно +

1й

 

 

 

2400 мг / м² в / в 46 часов

 

 

 

 

 

 

 

T-XP2

Трастузумаб2

6 мг / кг (нагрузочная доза

1й

Каждые 3 нед.

 

 

8 мг / кг) в / в

 

 

 

 

 

 

 

 

Цисплатин

80 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

Капецитабин

2000 мг / м² / сут. внутрь в два

1–14-й

 

 

 

приёма

 

 

 

 

 

 

 

EСX

Эпирубицин

50 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

 

 

Цисплатин

60 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

Капецитабин

1250 мг / м² / сут. внутрь в два

1–21й

 

 

 

приёма

 

 

 

 

 

 

 

EOX

Эпирубицин

50 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

 

 

Оксалиплатин

130 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

Капецитабин

1250 мг / м² / сут. внутрь в два

1–21й

 

 

 

приёма

 

 

 

 

 

 

 

DCF

Доцетаксел

75 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

 

 

Цисплатин

75 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил

750 мг / м² в / в 24 часа

1–5й

 

 

 

 

 

 

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

2+ class="tr0 td26">

Версия 2018

 

2+ class="tr0 td1">

РАК ЖЕЛУДКА

287

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Название

 

 

 

 

 

режима

Препараты

Доза, способ введения

Дни введения

2+ class="tr2 td39">

Цикличность

 

 

 

 

2+ class="tr3 td44">

 

mDCF

Доцетаксел

40 мг / м² в / в

1й

2+ class="tr5 td39">

Каждые 2 нед.

 

 

 

 

 

 

 

Цисплатин

40 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил

2000 мг / м² в / в 48 часов

1й

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr3 td44">

 

FLOT

Доцетаксел

50 мг / м² в / в

1й

2+ class="tr5 td39">

Каждые 2 нед.

 

 

 

 

 

 

 

Оксалиплатин

85 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кальция фолинат

200 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил3

2600 мг / м² в / в 24 часа

1й

 

 

 

 

 

 

 

 

3+ class="tr7 td46">

Монотерапия (только для пожилых и ослабленных больных)

 

 

 

 

5фторурацил

800 мг / м² в / в 24 часа

1–5й

Каждые

 

 

 

 

 

2+ class="tr8 td39">

3–4 нед.

 

 

 

 

2+ class="tr3 td44">

 

 

Кальция фолинат

200 мг / м² в / в

1й

2+ class="tr1 td39">

Каждые 2 нед.

 

 

 

 

 

 

 

5фторурацил

400 мг / м² в / в струйно +

1й

 

 

 

 

2400 мг / м² в / в 46–48 часов

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr3 td44">

 

 

Капецитабин

2000–2500 мг / м² / сут. внутрь

1–14й

2+ class="tr1 td39">

Каждые 3 нед.

 

 

в два приёма

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr11 td44">

 

 

Иринотекан

250 мг / м² в / в

1й

2+ class="tr5 td39">

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

2+ class="tr3 td44">

 

 

Иринотекан

150–180 мг / м² в / в

1й

2+ class="tr5 td39">

Каждые 2 нед.

 

 

 

 

2+ class="tr3 td44">

 

 

Доцетаксел

60–75 мг / м² в / в

1й

2+ class="tr5 td39">

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

2+ class="tr3 td44">

 

 

Паклитаксел

135–175 мг / м² в / в

1й

2+ class="tr1 td39">

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

2+ class="tr4 td44">

 

 

Паклитаксел

80 мг / м² в / в

1й, 8й, 15й

2+ class="tr1 td39">

Каждые 4 нед.

 

 

 

 

 

 

1 При диссеминированном РЖ возможно применение разовой дозы 100 мг / м2 2 Только для HER2положительных вариантов

3 Возможно увеличение времени инфузии до 48 часов

Таблица 5. Рекомендуемые режимы II и последующих линий лекарственной терапии рака желудка

Препарат

Доза, способ введения

Дни введения

Цикличность

 

 

 

 

Монотерапия

 

 

 

 

 

 

 

Иринотекан

250–300 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

Иринотекан

150–180 мг / м² в / в

1й

Каждые 2 нед.

 

 

 

 

Доцетаксел

60–75 мг / м² в / в 1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

 

Паклитаксел

135–175 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

Паклитаксел

80 мг / м² в / в

1й, 8й, 15й

Каждые 4 нед.

 

 

 

 

Рамуцирумаб

8 мг / кг в / в

1й, 15й

Каждые 4 нед.

 

 

 

 

Пембролизумаб

200 мг

1й

Каждые 3 нед.

 

 

 

 

2+ class="tr5 td74">

Комбинированные режимы

 

 

 

 

 

 

Рамуцирумаб

8 мг / кг в / в

1й, 15й

Каждые 4 нед.

Паклитаксел

80 мг / м² в / в

1й, 8й, 15й

 

 

 

 

 

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

288

2+ class="tr0 td77">

Практические рекомендации

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Препарат

Доза, способ введения

Дни введения

Цикличность

 

 

 

 

Иринотекан

60 мг / м² в / в

1й

Каждые 2 нед.

Цисплатин

30 мг / м² в / в

1й

 

 

 

 

 

Иринотекан

200–250 мг / м² в / в

1й

Каждые 3 нед.

Капецитабин

1500 мг / м² / сут. внутрь в два приёма

1–14й

 

 

 

 

 

Доцетаксел

60–70 мг / м²

1й

Каждые 3 нед.

Капецитабин

1500 мг / м² / сут. внутрь в два приёма

1–14й

 

 

 

 

 

Этопозид

80–120 мг / м² в / в

1–3й

Каждые 3–4 нед.

Кальция фолинат

30 мг / м² в / в

1–3й

 

5фторурацил

500 мг / м² в / в 1–3й

 

 

 

 

 

 

3.2.4.Особые клинические ситуации

3.2.4.1.Хирургическое лечение

Хирургическое удаление первичной опухоли и / или метастазэктомия при первично неоперабельном местнораспространенном или диссеминирован- ном / метастатическом РЖ рутинно не рекомендуется, т.к. эта процедура не увеличивает продолжительность жизни. Исключение составляют следующие клинические ситуации, при которых может быть рассмотрен вопрос о палли- ативной резекции желудка / гастрэктомии:

1)жизнеугрожающие осложнения опухолевого процесса, не купируемые консервативно (перфорация желудка, повторные кровотечения, опухо- левые стенозы и т.д.);

2)переход первично неоперабельного местнораспространенного процесса

воперабельное состояние в результате эффекта лекарственной терапии.

Впубликациях встречается описание отдельных случаев длительного выживания больных с олигометастатической болезнью в результате удаления солитарных метастазов в печени или забрюшинных лимфоузлах, или лёгких, или метастазов Крукенберга. Однако, подобные случаи редки, являются ис- ключением и рассматриваются в строго индивидуальном порядке.

3.2.4.2.Внутрибрюшинная гипертермическая ХТ рутинно не рекомендуется, возможна только в рамках клинических исследований.

3.2.4.3.Перстневидноклеточный РЖ отличается крайне неблагоприятным прогнозом и меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ. Лечение назначают в соответствии со стандартными рекомендациями, отдельных рекомендаций не разработано.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2