Практические рекомендации |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ЖЕЛУДКА
Коллектив авторов: Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К., Тер-Ованесов М. Д., Трякин А. А.
DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–273–288
Ключевые слова: рак желудка, аденокарцинома желудка, аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода, лекарственная терапия, химиотерапия, трастузумаб, рамуцирумаб, ЭГДС, FISH, HER2
Цитирование: Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К., Тёр-Ованесов М. Д., Трякин А. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 273–288
ISSN 2587-6813 (электронное издание)
Злокачественные опухоли. Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2
Рекомендации по лечению, изложенные в данном разделе, относятся только к аденокарциноме желудка, включая перстневидноклеточный и недифференцированный раки. Лечение других гистологических вариантов злокачественных новообразований желудка (карциносарком, хориокарцином, нейроэндокринных или гастроинтестинальных стромальных опухолей) изложено в соответствующих разделах рекомендаций.
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Стадирование рака желудка (РЖ) осуществляется по классификации TNM (8‑я редакция, 2017 г.) и основывается на результатах клинического обследования (cTNM); при отсутствии отдалённых метастазов окончательная стадия устанавливается после операции по результатам гистологического исследования операционного материала (pTNM), при котором должны быть оценены следующие параметры:
1) глубина инвазии опухоли в стенку желудка и выход за её границы (категория «T»);
2) количество удалённых лимфатических узлов и количество лимфоузлов, поражённых метастазами (категория «N»); для определения категории «N» необходимо исследовать не менее 15 удалённых лимфатических узлов; поражение лимфоузлов печеночно-двенадцатиперстной связки, позади-поджелудочных, брыжеечных и парааортальных относят к отдалённым метастазам;
3) степень дифференцировки опухоли;
4) морфологический подтип по классификации Лаурена (диффузный, кишечный, смешанный, неклассифицируемый).
При выполнении оперативного лечения после ХТ, ЛТ или ХЛТ терапии к указанию стадии по TNM добавляется префикс «у», т.е. ypTNM.
Выбор лечебной тактики при кардиоэзофагеальной аденокарциноме основан на классификации Зиверта:
-
тип I по Зиверту: аденокарцинома нижней трети пищевода (часто ассоциируется с пищеводом Барретта), центр которой локализуется в пределах от 1 до 5 см выше анатомической границы пищеводно-желудочного перехода;
-
тип II по Зиверту: карцинома пищеводно-желудочного перехода, центр которой расположен на уровне зубчатой линии, т.е. в пределах 1 см выше и 2 см ниже анатомической границы пищеводно-желудочного перехода (истинная карцинома кардии);
-
тип III по Зиверту: карцинома субкардиального отдела, центр которой расположен в пределах от 2 до 5 см ниже анатомической границы пищеводно-желудочного перехода с распространением опухолевой инфильтрации выше, на зону кардиоэзофагеального перехода и нижних отделов пищевода.
Согласно классификации TNM 8‑й редакции, кардиоэзофагеальные аденокарциномы I и II типов по Зиверту в локализованной (исходно операбельной) стадии классифицируют и лечат как рак пищевода, а лекарственное лечение распространённых и метастатических форм аналогично лечению диссеминированного РЖ. Кардиоэзофагеальную аденокарциному III типа по Зиверту независимо от стадии относят к РЖ, классифицируют и лечат в соответствии с принципами лечения РЖ.
В классификации TNM 8‑й редакции характеристика параметров T, N и M осталась прежней, однако изменилась группировка по стадиям (прогностическим группам) (табл. 1). Кроме того, в классификации TNM 8‑й редакции имеется клиническое и патоморфологическое стадирование, последнее является окончательным в определении стадии процесса (табл. 2). В связи с введением в рутинную практику неоадъювантной ХТ предусмотрено патоморфологическое стадирование для различной последовательности хирургического и лекарственного методов лечения:
Сопоставление принципов стадирования в соответствии с классификацией TNM 7‑й и 8‑й редакций представлено в табл. 2.
Классификация TNM (AJCC, 2017 г.) | |
---|---|
Т — характеристика первичной опухоли, т.е. максимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка |
|
Тх |
Первичная опухоль не может быть оценена |
Т0 |
Данных о наличии первичной опухоли не выявлено |
Tis |
Карцинома in situ (опухоль в пределах слизистой оболочки без инвазии собственной пластинки)/тяжёлая дисплазия |
T1 |
Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки, подслизистый слой |
Т1а |
Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки |
Т1b |
Опухоль захватывает подслизистый слой |
T2 |
Опухоль захватывает мышечный слой |
T3 |
Опухоль захватывает субсерозную оболочку без инвазии висцеральной брюшины или прилежащих структур; к опухолям этой группы относятся также опухоли с инвазией желудочно-ободочной и желудочно-печёночной связки, большого и малого сальников без поражения висцеральной брюшины, покрывающей эти структуры; при наличии опухолевой перфорации брюшины, покрывающей связки желудка или сальник, опухоль классифицируется как T4 |
T4 |
Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) или соседние структуры (интрамуральное распространение опухоли на 12‑перстную кишку или пищевод не считается распространением на соседние структуры, но используется для характеристики «T» в случае максимальной глубины инвазии в любой из этих областей) |
Т4а |
Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) |
Т4b |
Опухоль распространяется на соседние структуры, такие как селезёнка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, передняя брюшная стенка, надпочечник, почка, тонкая кишка, забрюшинное пространство |
N — характеристика регионарных лимфатических узлов+ (для точной оценки pN необходимо иссечение и исследование не менее 15 лимфоузлов) |
|
Nx |
Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены |
N0 |
Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах |
N1 |
Поражение 1–2 регионарных лимфатических узлов |
N2 |
Поражение 3–6 регионарных лимфатических узлов |
N3 |
Поражение ≥7 регионарных лимфатических узлов: |
|
|
|
|
M — характеристика отдалённых метастазов |
|
M0 |
Отдалённые метастазы отсутствуют |
M1 |
Наличие отдалённых метастазов или наличие опухолевых клеток в смывах/биоптатах с брюшины |
Гистологическая градация аденокарциномы желудка по степени дифференцировки опухолевых клеток:
GX — степень дифференцировки не может быть оценена;
G1 — высокодифференцированный рак:
G2 — умеренно дифференцированный рак;
G3 — низкодифференцированный, недифференцированный рак (классификации TNM 7‑ой редакции предусматривалось: G3 — низкодифференцированный рак; G4 — недифференцированный рак)
Классификация TNM 7‑й редакции (2010 г.) |
Классификация TNM 8‑й редакции (2017 г.) |
||||||
Клиническое стадирование |
|||||||
Стадия |
T |
N |
M |
Стадия |
cT |
cN |
cM |
0 |
Тis |
N0 |
M0 |
0 |
Тis |
N0 |
M0 |
IA |
T1 |
N0 |
M0 |
I |
T1 |
N0 |
M0 |
IB |
T2 |
N0 |
M0 |
T2 |
N0 |
M0 |
|
T1 |
N1 |
M0 |
|||||
IIA |
T3 |
N0 |
M0 |
IIA |
T1 |
N1, N2, N3 |
M0 |
T2 |
N1 |
M0 |
T2 |
N1, N2, N3 |
M0 |
||
T1 |
N2 |
M0 |
|||||
IIB |
T4a |
N0 |
M0 |
IIB |
T3 |
N0 |
M0 |
T3 |
N1 |
M0 |
T4a |
N0 |
M0 |
||
T2 |
N2 |
M0 |
|||||
T1 |
N3 |
M0 |
|||||
IIIA |
T4a |
N1 |
M0 |
III |
T3 |
N1, N2 или N3 |
M0 |
T3 |
N2 |
M0 |
T4a |
N1, N2 или N3 |
M0 |
||
T2 |
N3 |
M0 |
|||||
IIIB |
T4b |
N0, N1 |
M0 |
||||
T4a |
N2 |
M0 |
|||||
T3 |
N3 |
M0 |
|||||
IIIC |
T4b |
N2, N3 |
M0 |
||||
T4a |
N3 |
M0 |
|||||
IV |
Тлюбое |
Nлюбое |
М1 |
IVA |
T4b |
Nлюбое |
M0 |
IVB |
Тлюбое |
Nлюбое |
M1 |
Классификация TNM 8‑й редакции (2017 г.), продолжение | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Патоморфологическое стадирование в случае хирургического лечения на первом этапе |
Патоморфологическое стадирование в случае неоадъювантной терапии на первом этапе |
||||||
Стадия |
pT |
pN |
M |
Стадия |
ypT |
ypN |
M |
0 |
Тis |
N0 |
M0 |
||||
IA |
T1 |
N0 |
M0 |
I |
T1 |
N0 |
M0 |
IB |
T1 |
N1 |
M0 |
T2 |
N0 |
M0 |
|
T2 |
N0 |
M0 |
T3 |
N1 |
M0 |
||
IIA |
T1 |
N2 |
M0 |
II |
T3 |
N0 |
M0 |
T2 |
N1 |
M0 |
T2 |
N1 |
M0 |
||
T3 |
N0 |
M0 |
T1 |
N2 |
M0 |
||
IIB |
T1 |
N3a |
M0 |
T4a |
N0 |
M0 |
|
T2 |
N2 |
M0 |
T3 |
N1 |
M0 |
||
T3 |
N1 |
M0 |
T2 |
N2 |
M0 |
||
T4a |
N0 |
M0 |
T1 |
N3 |
M0 |
||
IIIA |
T2 |
N3a |
M0 |
III |
T4a |
N1 |
M0 |
T3 |
N2 |
M0 |
T3 |
N2 |
M0 |
||
T4a |
N1 или N2 |
M0 |
T2 |
N3 |
M0 |
||
IIIB |
T1 |
N3b |
M0 |
T4b |
N0 |
M0 |
|
T2 |
N3b |
T4b |
N1 |
||||
T3 |
N3a |
M0 |
T4a |
N2 |
M0 |
||
T4b |
N1 или N2 |
M0 |
T3 |
N3 |
M0 |
||
IIIC |
T3 |
N3b |
M0 |
T4b |
N2 |
M0 |
|
T4b |
N3a или N3b |
M0 |
T4a |
N3 |
M0 |
||
IV |
Тлюбое |
Nлюбое |
М1 |
IV |
Тлюбое |
Nлюбое |
М1 |
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз РЖ основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первичное обследование должно быть проведено до начала любого вида лечения и включает в себя:
-
сбор жалоб, анамнеза и физикальный осмотр с обязательной пальпацией левой надключичной области (исключение метастаза Вирхова в левых надключичных лимфоузлах), пупка (исключение метастаза сестры Жозеф в пупке), пальцевым исследованием прямой кишки у мужчин для исключения метастазирования в параректальную клетчатку (метастаз Шницлера) и бимануальным гинекологическим осмотром женщин (исключение метастаза Крукенберга в яичниках и метастаза Шницлера);
-
клинический анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов;
-
биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек;
-
ЭГДС с множественной биопсией опухоли (не менее 6 участков) и подозрительных участков слизистой оболочки желудка для морфологического исследования с целью окончательного подтверждения диагноза; ЭГДС является наиболее информативным методом исследования для диагностики РЖ, позволяющим непосредственно визуализировать опухоль, определить её размеры, локализацию и макроскопический тип, а также оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация); чувствительность и специфичность ЭГДС при РЖ превышает 90 %; при подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат биопсии, что требует повторной глубокой или эксцизионной биопсии; эффективность метода возрастает при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии, эндоскопии в узком спектре световой волны, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики);
-
эндо-УЗИ является элементом клинического стадирования при локализованных процессах; выполняется при подозрении на ранний РЖ (Tis-T1), когда предполагается возможность выполнения эндоскопического лечения; является обязательным при планировании лечения в случае распространения опухоли на кардию и пищевод с целью объективной оценки уровня верхней границы поражения; исследование позволяет с высокой точностью определить глубину инвазии опухоли в стенку желудка (символ «T»), оценить состояние регионарных лимфатических коллекторов (символ «N»), прорастание опухоли в соседние структуры, при необходимости — выполнить пункционную биопсию;
-
гистологическое, цитологическое исследование биопсийного материала;
-
определение в опухоли HER2 (при диссеминированном процессе);
-
тестирование на наличие микросателлитной нестабильности (MSI/dMMR), PD–L1 при диссеминированных формах;
-
полипозиционное R-контрастное исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет определить локализацию и протяжённость опухолевого поражения, выявить распространение процесса на пищевод и двенадцатиперстную кишку, оценить выраженность стеноза; обладает высокой эффективностью при диффузно-инфильтративном РЖ, не рекомендуется при раннем РЖ; при диссеминированных формах выполняется с целью оценки степени и протяжённости стеноза для определения возможности стентирования;
-
КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза с пероральным и в/в контрастированием позволяет оценить состояние регионарных лимфатических коллекторов, распространение опухоли на соседние органы и ткани, исключить наличие отдалённых метастазов; точность метода при установлении стадии заболевания составляет 53 %; является стандартом уточняющей диагностики при РЖ в большинстве развитых стран; в повседневной практике данные исследования могут быть отчасти заменены комплексным УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза и R-графией грудной клетки в двух проекциях у пациентов с небольшой местной распространённостью опухолевого процесса или при недоступности КТ;
-
диагностическая лапароскопия показана при РЖ IB-III стадий и обязательна при тотальном и субтотальном поражении желудка; выполняется для уточнения глубины поражения стенки желудка, в частности выхода опухоли на серозную оболочку, распространения её на соседние органы, выявления диссеминации по брюшине, наличия мелких субкапсулярных метастазов в печени, яичниках, клинически не выявляемого асцита; Для исследования труднодоступных зон брюшной полости и забрюшинного пространства используют лапароскопическую ультрасонографию. Лапароскопия должна сопровождаться забором материала для морфологического исследования обнаруженных изменений и забором смывов с брюшины для цитологического исследования на предмет наличия свободных опухолевых клеток; лапароскопия не показана при раннем РЖ, а также при наличии ургентных осложнений, требующих неотложной операции;
-
колоноскопия выполняется для исключения опухоли кишки у больных старше 50 лет при планировании радикального лечения;
-
ПЭТ/КТ выполняется отдельным больным, в тех случаях, когда с помощью стандартных методов обследования не удаётся снять подозрение на наличие отдалённых метастазов, подтверждение которых значимо меняет тактику лечения;
-
биопсия отдалённых метастазов или подозрительных в отношении метастазов очагов под контролем УЗИ/КТ, когда их подтверждение меняет лечебную тактику;
-
определение уровня СА724, РЭА, СА199 для динамического контроля в процессе лечения при диссеминированном РЖ;
-
остеосцинтиграфия (при подозрении на метастатическое поражение костей);
-
консультация невролога (при подозрении на метастатическое поражение ЦНС);
-
стернальная пункция или трепанобиопсия подвздошной кости (при подозрении на метастатическое поражение костного мозга);
При подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводят дополнительные функциональные тесты: ЭхоКГ, холтеровское мониторирование, исследование ФВД, УЗДГ сосудов (вен нижних конечностей), исследование свёртывающей системы крови, анализы мочи, консультации врачей-специалистов (кардиолога, эндокринолога, невролога и т.п.).
3. ЛЕЧЕНИЕ
Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта, эндоскописта, терапевта, анестезиолога на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания и функционального состояния больного, при необходимости могут быть привлечены другие специалисты. Лечебная тактика определяется распространённостью (стадией) и функциональным состоянием пациента. Основным методом радикального лечения РЖ является хирургическое вмешательство, дополняемое в большинстве случаев системной противоопухолевой терапией.
3.1. Лечение раннего и местно-распространённого операбельного рака желудка
3.1.1. Хирургическое лечение
3.1.1.1. Стадия 0–IA, ранний рак желудка (Tis-T1N0M0)
Особенностью данной группы является благоприятный прогноз (5‑летняя выживаемость — более 90 %). При экзофитно растущей аденокарциноме G1–2 размером до 2 см, без изъязвления, с опухолевой инвазией в пределах слизистой оболочки (T1a), включая рак in situ, при отсутствии клинически определяемых (эндо-УЗИ, КТ) метастазов в регионарных лимфоузлах и лимфоваскулярной инвазии возможна эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка в сочетании или без диссекции подслизистого слоя. Такой вариант лечения обладает сопоставимой эффективностью со стандартным хирургическим лечением. В случае обнаружения при плановом гистологическом исследовании инвазии опухоли в подслизистый слой, опухолевых клеток по краю резекции, выявления низкодифференцированных форм или наличия лимфовенозной инвазии показано стандартное хирургическое лечение с лимфодиссекцией D1 (удаление перигастральных лимфатических узлов, а также лимфатических узлов левой желудочной артерии, передне-верхних лимфоузлов общей печёночной артерии, лимфоузлов чревного ствола). Вариантом хирургического лечения являются лапароскопические операции: лапароскопическая дистальная субтотальная резекция, лапароскопическая гастрэктомия.
Адъювантная лекарственная терапия не показана.
3.1.1.2. Стадия IB–III (Tis-4N1–3M0)
Оптимальным методом лечения является комбинированный: адекватное хирургическое лечение (гастрэктомия или субтотальная резекция желудка в пределах здоровых тканей R0 в сочетании с D2 лимфодиссекцией), дополненное периоперационной (предпочтительно) или адъювантной ХТ.
При невозможности хирургического вмешательства (противопоказания, местная распространённость, отказ пациента) рекомендуется проведение самостоятельной ХЛТ (принципы изложены в разделе 3.1.2) или ХТ по принципам лечения IV стадии заболевания.
При решении вопроса о назначении адъювантной или периоперационной ХТ при операбельных стадиях РЖ возможен учёт данных ретроспективного анализа исследований MAGIC и CLASSIC, показавших, что при наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли адъювантная ХТ не целесообразна.
3.1.2. Химиолучевая терапия
Может быть назначена в случае неадекватного объёма хирургического лечения операбельного РЖ:
1) наличие видимой остаточной опухоли после хирургического вмешательства (R2 резекция желудка);
2) наличие в краях резекции опухолевых клеток, найденных при гистологическом исследовании операционного материала (R1 резекция желудка);
3) неадекватный, менее D2, объём лимфодиссекции.
В зону облучения включают ложе удалённой опухоли желудка/желудка, зону анастомоза ± (по усмотрению врача) область лимфоузлов с наибольшим риском поражения метастазами в соответствии с локализацией первичной опухоли, глубиной инвазии в стенку желудка, морфологическим вариантом и т.д.
На первом этапе после операции проводятся 1–2 курса химиотерапии XELOX (предпочтительнее) или монотерапия фторпиримидинами (режим Мейо, капецитабин) с последующей одновременной ЛТ фракциями по 1,8 Гр 5 дней в неделю на протяжении 5 недель, СОД 45 Гр в комбинации с фторипиримидинами, по окончании комбинированного лечения продолжают адъювантную ХТ (XELOX или фторпиримидины) до суммарной продолжительности всей адъювантной терапии 6 месяцев.
При диффузном подтипе по классификации Lauren адъювантная ХЛТ не эффективна, в этом случае возможно назначение ХТ. ХЛТ может быть применена для лечения изолированных местных рецидивов, олигометастатической болезни. Рекомендуемые режимы ХЛТ РЖ представлены в табл. 3.
Режим химиотерапии (без лучевой терапии) | Цикличность | Дни введения в комбинации с ЛТ | Количество курсов до начала ЛТ | Количество курсов после ЛТ |
---|---|---|---|---|
Базовый режим |
||||
5‑фторурацил 425 мг/м² в/в струйно + кальция фолинат 20 мг/м² в/в струйно; оба препарата — в 1–5‑й дни |
Каждые 4 нед. |
Первые 4 дня ЛТ + последние 3 дня ЛТ |
1 |
2 |
Альтернативные режимы |
||||
Капецитабин по 1650–2000 мг/м²/сут. внутрь за два приёма в 1–14‑й дни |
Каждые 4 нед. |
По 1250–1650 мг/м²/сут. внутрь за два приёма в дни ЛТ или непрерывно с 1‑го по 35‑й дни |
1 |
2 |
В 1‑й день: Кальция фолинат 400 мг/м² в/в капельно 2 часа + 5‑фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно +5‑фторурацил 2600 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов |
Каждые 14 дней |
2 |
4 |
|
5‑фторурацил 200–250 мг/м²/сут. в/в непрерывная 24‑часовая инфузия |
Непрерывно с первого до последнего дня ЛТ |
3.1.3. Лекарственная терапия
3.1.3.1. Адъювантная химиотерапия при операбельном раке желудка
Показана при опухолях pT3–4N0 и pTлюбоеN+ в режиме XELOX, который назначается через 3–6 нед. после операции и проводится на протяжении 6 мес., всего 6–8 курсов (табл. 4). Согласно исследованию CLASSIC, проведённому в Южной Корее, Китае и Тайвани, адъювантная ХТ в дополнение к радикальной операции улучшает 5‑летнюю безрецидивную выживаемость на 15 %, 5‑летнюю общую выживаемость — на 8 %. По данным крупного мета-анализа GASTRIC абсолютное улучшение 5‑летней общей выживаемости при комбинации хирургического лечения с адъювантной ХТ составило 5,8 %, 5‑летней безрецидивной выживаемости — 5,3 %, 10‑летней общей выживаемости — 7,4 %.
Назначение адъювантной ХТ возможно при pT2N0 c признаками высокого риска рецидива (низкодифференцированный рак, лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия, возраст менее 50 лет или отсутствие D2 диссекции).
3.1.3.2. Периоперационная химиотерапия рака желудка (предпочтительный вариант лечения)
Показана при опухоли cT>1N0 и cTлюбоеN. Включает проведение 3 курсов предоперационной ХТ (режимы XELOX, CF, ECF, ECX, EОХ или 4 курса FLOT), далее, при отсутствии признаков нерезектабельности, рекомендуется выполнение операции, после которой назначают ещё 3 курса (для режима FLOT — 4 курса), суммарное количество курсов пред- и послеоперационной ХТ с использованием однотипного режима составляет 6, для режима FLOT — 8 (табл. 4). В германском исследовании AIO проведение по 4 курса химиотерапии по программе FLOT до и после хирургии привело к достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с периоперационной химиотерапией режимом ECF.
3.1.4. Динамическое наблюдение после первичного лечения рака желудка
Под динамическим наблюдением подразумевают регулярное выяснение жалоб и физикальный осмотр больных (после мукозэктомий в дополнение к этому рекомендуется выполнение ЭГДС) по определённому графику: каждые 3 мес. — в течение 1‑го года после операции, каждые 3–6 мес. — на протяжении 2‑го и 3‑го года после операции, затем — ежегодно. Инструментальное обследование показано при подозрении на рецидив или метастазирование.
3.2. Лекарственная терапия диссеминированного (стадия IV, M1) или метастатического/рецидивирующего рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
Больным данной группы показано паллиативное лекарственное лечение (табл. 4) либо симптоматическая терапия. Выбор лечебной тактики базируется на оценке общего состояния больного, функциональных резервов организма, ожидаемой эффективности и токсичности противоопухолевой терапии. Задачами противоопухолевой лекарственной терапии является увеличение продолжительности жизни больных и улучшение её качества.
3.2.1. Принципы системной лекарственной терапии I линии рака желудка:
-
режимы ХТ, рекомендуемые для лечения РЖ и пищеводно-желудочного перехода, являются равноэффективными и взаимозаменяемыми;
-
при выборе режима лекарственной терапии необходимо учитывать общее состояние больного, сопутствующую патологию, токсический профиль режимов, а также HER2‑статус опухоли;
-
при гиперэкспрессии/амплификации HER2 в состав I линии лечения должен быть включён трастузумаб:
-
трёхкомпонентные режимы ХТ (DCF, mDCF, FLOT, FOLFIRINOX) могут быть назначены больным в общем удовлетворительном состоянии (по шкале ECOG 0–1 балл), не обременённым сопутствующими заболеваниями, без нарушения функции внутренних органов; обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии;
-
целесообразность применения антрациклинов в терапии I линии подвергается сомнению: по данным крупного рандомизированного клинического исследования III фазы эффективность режима FOLFIRI равна эффективности режима ECX в I линии при меньшей токсичности и лучшей переносимости;
-
при наличии индивидуальных противопоказаний для назначения стандартных режимов рекомендуется использование комбинаций, обладающих сопоставимой эффективностью с более благоприятным токсическим профилем;
-
необходимо соблюдение рекомендованных доз и графика введения препаратов, составляющих комбинацию, с коррекцией по показаниям;
-
допускается назначение альтернативных режимов ХТ с учётом доступности лекарств, предпочтений больного и противопоказаний;
-
инфузионное введение 5‑фторурацила эффективнее струйного; в комбинациях, основанных на инфузионном введении 5‑фторурацила, замена инфузионного введения струйным не допустима;
-
эквивалентом инфузионному введению 5‑фторурацила является капецитабин;
-
цисплатин и оксалиплатин являются взаимозаменяемыми препаратами, выбор препарата определяется токсическим профилем;
-
больным в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла и/или с сопутствующими заболеваниями средней степени тяжести возможно начало лечения с монохимиотерапии с последующим использованием комбинированных режимов после улучшении общего состояния;
-
при общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжёлых сопутствующих заболеваний показана симптоматическая терапия.
3.2.2. Продолжительность лекарственной терапии
Рекомендуется проведение ХТ на протяжении 18 нед., т.е. 6 трёхнедельных или 9 двухнедельных циклов ХТ I линии с последующим наблюдением до прогрессирования болезни. Целесообразность поддерживающей ХТ фторпиримидинами не доказана. Возможно проведение ХТ I линии до прогрессирования болезни или развития непереносимой токсичности. При HER2‑позитивном РЖ и пищеводно-желудочного перехода после окончания ХТ рекомендуется продолжать терапию трастузумабом до прогрессирования болезни.
3.2.3. Тактика лекарственной терапии при прогрессировании болезни в процессе или после окончания I линии лечения/адъювантной ХТ
При определении показаний к проведению II линии лечения необходимо учитывать общее состояние больного, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние внутренних органов, а также наличие или отсутствие осложнений опухолевого процесса (кровотечение, угроза перфорации полого органа, сдавление внутренних органов и т.д.). При общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжёлых сопутствующих заболеваний или осложнений опухолевого процесса показана оптимальная симптоматическая терапия. После принятия решения о проведении II линии лекарственной терапии при выборе конкретного режима лечения необходимо учесть:
-
наличие остаточных побочных эффектов предыдущего режима лечения;
-
длительность интервала без лечения, который исчисляется от даты введения последней дозы препаратов I линии или адъювантной ХТ до момента регистрации прогрессирования процесса на основании жалоб и/или данных объективных методов обследования.
При прогрессировании болезни через ≥3 мес. окончания ХТ I линии (для адъювантной ХТ — через 6 и более мес.) возможна реиндукция режима I линии лечения. При регистрации прогрессирования на фоне ХТ I линии или адъювантной ХТ или в течение интервала без лечения менее 3 мес. от даты окончания I линии лечения (для адъювантной ХТ < 6 мес.) показана смена режима.
В качестве II линии терапии рекомендуется использовать препараты, не вошедшие в режим I линии. Таксаны и иринотекан равноэффективны во II линии ХТ. Вопрос о преимуществах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией остаётся открытым. Результаты сравнительных клинических исследований противоречивы. Согласно результатам рандомизированных исследований применение рамуцирумаба в монорежиме (в сравнении с оптимальной симптоматической терапией) или в комбинации с паклитакселом (в сравнении с монотерапией паклитакселом) статистически значимо увеличивает продолжительность жизни больных; предпочтительно назначение комбинации рамуцирумаба с паклитакселом. Рекомендуемые режимы II линии лекарственного лечения РЖ представлены в табл. 5.
Вопрос о проведении III и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учётом функционального статуса больного, эффективности и токсичности предшествующих линий лекарственной терапии, доступности лекарственных препаратов.
Пембролизумаб рекомендуется к применению во II (при CPS>10) и последующих линиях (при CPS>1) лечения РЖ. Наибольшую эффективность препарат демонстрирует при высоком уровне микросателлитной нестабильности в опухоли.
Название режима | Препараты | Доза, способ введения | Дни введения | Цикличность |
---|---|---|---|---|
Комбинированные режимы химиотерапии |
||||
CF |
Цисплатин |
80 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 4 нед. |
5‑фторурацил |
1000 мг/м² в/в 24 часа |
1–5‑й |
||
IF |
Иринотекан |
80 мг/м² в/в |
1‑й, 8‑й, 15‑й, 22‑й, 29‑й, 35‑й |
Каждые 8 нед. |
Кальция фолинат |
500 мг/м² в/в |
1‑й, 8‑й, 15‑й, 22‑й, 29‑й, 35‑й |
||
5‑фторурацил |
2000 мг/м² в/в 24 часа |
1‑й, 8‑й, 15‑й, 22‑й, 29‑й, 35‑й |
||
FOLFIRI |
Иринотекан |
180 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
Кальция фолинат |
400 мг/м² в/в |
1‑й |
||
5‑фторурацил |
400 мг/м² в/в струйно + 2400 в/в 46 часов |
1‑й |
||
XP |
Цисплатин |
80 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Капецитабин |
2000 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–14‑й |
||
XELOX |
Оксалиплатин1 |
100–130 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Капецитабин |
2000 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–14‑й |
||
mFOLFOX6 |
Оксалиплатин |
85 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
Кальция фолинат |
400 мг/м² в/в |
1‑й |
||
5‑фторурацил |
400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46 часов |
1‑й |
||
T-XP2 |
Трастузумаб2 |
6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Цисплатин |
80 мг/м² в/в |
1‑й |
||
Капецитабин |
2000 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–14-й |
||
EСX |
Эпирубицин |
50 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Цисплатин |
60 мг/м² в/в |
1‑й |
||
Капецитабин |
1250 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–21‑й |
||
EOX |
Эпирубицин |
50 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Оксалиплатин |
130 мг/м² в/в |
1‑й |
||
Капецитабин |
1250 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–21‑й |
||
DCF |
Доцетаксел |
75 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Цисплатин |
75 мг/м² в/в |
1‑й |
||
5‑фторурацил |
750 мг/м² в/в 24 часа |
1–5‑й |
||
mDCF |
Доцетаксел |
40 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
Цисплатин |
40 мг/м² в/в |
1‑й |
||
5‑фторурацил |
2000 мг/м² в/в 48 часов |
1‑й |
||
FLOT |
Доцетаксел |
50 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
Оксалиплатин |
85 мг/м² в/в |
1‑й |
||
Кальция фолинат |
200 мг/м² в/в |
1‑й |
||
5‑фторурацил3 |
2600 мг/м² в/в 24 часа |
1‑й |
||
Монотерапия (только для пожилых и ослабленных больных) |
||||
5‑фторурацил |
800 мг/м² в/в 24 часа |
1–5‑й |
Каждые 3–4 нед. |
|
Кальция фолинат |
200 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
|
5‑фторурацил |
400 мг/м² в/в струйно + 2400 мг/м² в/в 46–48 часов |
1‑й |
||
Капецитабин |
2000–2500 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–14‑й |
Каждые 3 нед. |
|
Иринотекан |
250 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
|
Иринотекан |
150–180 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
|
Доцетаксел |
60–75 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
|
Паклитаксел |
135–175 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
|
Паклитаксел |
80 мг/м² в/в |
1‑й, 8‑й, 15‑й |
Каждые 4 нед. |
1 При диссеминированном РЖ возможно применение разовой дозы 100 мг/м2
2 Только для HER2‑положительных вариантов
3 Возможно увеличение времени инфузии до 48 часов
Препарат | Доза, способ введения | Дни введения | Цикличность |
---|---|---|---|
Монотерапия |
|||
Иринотекан |
250–300 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Иринотекан |
150–180 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
Доцетаксел |
60–75 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Паклитаксел |
135–175 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Паклитаксел |
80 мг/м² в/в |
1‑й, 8‑й, 15‑й |
Каждые 4 нед. |
Рамуцирумаб |
8 мг/кг в/в |
1‑й, 15‑й |
Каждые 4 нед. |
Пембролизумаб |
200 мг |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Комбинированные режимы |
|||
Рамуцирумаб |
8 мг/кг в/в |
1‑й, 15‑й |
Каждые 4 нед. |
Паклитаксел |
80 мг/м² в/в |
1‑й, 8‑й, 15‑й |
|
Иринотекан |
60 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 2 нед. |
Цисплатин |
30 мг/м² в/в |
1‑й |
|
Иринотекан |
200–250 мг/м² в/в |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Капецитабин |
1500 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–14‑й |
|
Доцетаксел |
60–70 мг/м² |
1‑й |
Каждые 3 нед. |
Капецитабин |
1500 мг/м²/сут. внутрь в два приёма |
1–14‑й |
|
Этопозид |
80–120 мг/м² в/в |
1–3‑й |
Каждые 3–4 нед. |
Кальция фолинат |
30 мг/м² в/в |
1–3‑й |
|
5‑фторурацил |
500 мг/м² в/в |
1–3‑й |
3.2.4. Особые клинические ситуации
3.2.4.1. Хирургическое лечение
Хирургическое удаление первичной опухоли и/или метастазэктомия при первично неоперабельном местнораспространенном или диссеминированном/метастатическом РЖ рутинно не рекомендуется, т.к. эта процедура не увеличивает продолжительность жизни. Исключение составляют следующие клинические ситуации, при которых может быть рассмотрен вопрос о паллиативной резекции желудка/гастрэктомии:
1) жизнеугрожающие осложнения опухолевого процесса, не купируемые консервативно (перфорация желудка, повторные кровотечения, опухолевые стенозы и т.д.);
2) переход первично неоперабельного местнораспространенного процесса в операбельное состояние в результате эффекта лекарственной терапии.
В публикациях встречается описание отдельных случаев длительного выживания больных с олигометастатической болезнью в результате удаления солитарных метастазов в печени или забрюшинных лимфоузлах, или лёгких, или метастазов Крукенберга. Однако, подобные случаи редки, являются исключением и рассматриваются в строго индивидуальном порядке.
3.2.4.2.
Внутрибрюшинная гипертермическая ХТ рутинно не рекомендуется, возможна только в рамках клинических исследований.
3.2.4.3.
Перстневидноклеточный РЖ отличается крайне неблагоприятным прогнозом и меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ. Лечение назначают в соответствии со стандартными рекомендациями, отдельных рекомендаций не разработано.