Версия 2018 | РАК ЖЕЛУДКА 273 |
|
|
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ЖЕЛУДКА
Коллектив авторов: Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К.,
DOI:
Ключевые слова:рак желудка, аденокарцинома желудка, аденокарцинома
Рекомендации по лечению, изложенные в данном разделе, относятся только
каденокарциноме желудка, включая перстневидноклеточный и недифференци- рованный раки. Лечение других гистологических вариантов злокачественных новообразований желудка (карциносарком, хориокарцином, нейроэндокринных или гастроинтестинальных стромальных опухолей) изложено в соответству- ющих разделах рекомендаций.
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Стадирование рака желудка (РЖ) осуществляется по классификации TNM (8‑я редакция, 2017 г.) и основывается на результатах клинического обследо- вания (cTNM); при отсутствии отдалённых метастазов окончательная стадия устанавливается после операции по результатам гистологического исследо- вания операционного материала (pTNM), при котором должны быть оценены следующие параметры:
1)глубина инвазии опухоли в стенку желудка и выход за её границы (кате- гория «T»);
2)количество удалённых лимфатических узлов и количество лимфоузлов, поражённых метастазами (категория «N»); для определения категории «N» необходимо исследовать не менее 15 удалённых лимфатических узлов; поражение лимфоузлов
3)степень дифференцировки опухоли;
4)морфологический подтип по классификации Лаурена (диффузный, кишеч- ный, смешанный, неклассифицируемый).
Цитирование: Бесова Н. С., Бяхов М. Ю., Константинова М. М., Лядов В. К.,
ISSN
274 | Практические рекомендации |
|
|
При выполнении оперативного лечения после ХТ, ЛТ или ХЛТ терапии к указанию стадии по TNM добавляется префикс «у», т.е. ypTNM.
Выбор лечебной тактики при кардиоэзофагеальной аденокарциноме ос- нован на классификации Зиверта:
•тип I по Зиверту: аденокарцинома нижней трети пищевода (часто ассоции- руется с пищеводом Барретта), центр которой локализуется в пределах от 1 до 5 см выше анатомической границы
•тип II по Зиверту: карцинома
и2 см ниже анатомической границы
•тип III по Зиверту: карцинома субкардиального отдела, центр которой расположен в пределах от 2 до 5 см ниже анатомической границы пище-
Согласно классификации TNM 8‑й редакции, кардиоэзофагеальные адено- карциномы I и II типов по Зиверту в локализованной (исходно операбельной) стадии классифицируют и лечат как рак пищевода, а лекарственное лечение распространённых и метастатических форм аналогично лечению диссеми- нированного РЖ. Кардиоэзофагеальную аденокарциному III типа по Зиверту независимо от стадии относят к РЖ, классифицируют и лечат в соответствии
спринципами лечения РЖ.
В классификации TNM 8‑й редакции характеристика параметров T, N и M осталась прежней, однако изменилась группировка по стадиям (прогностиче- ским группам) (табл. 1). Кроме того, в классификации TNM 8‑й редакции име- ется клиническое и патоморфологическое стадирование, последнее является окончательным в определении стадии процесса (табл. 2). В связи с введением
врутинную практику неоадъювантной ХТ предусмотрено патоморфологи- ческое стадирование для различной последовательности хирургического и лекарственного методов лечения:
•хирургическое вмешательство на первом этапе (pTNM);
•неоадъювантная лекарственная терапия на первом этапе (ypTNM).
Сопоставление принципов стадирования в соответствии с классификацией TNM 7‑й и 8‑й редакций представлено в табл. 2.
Таблица 1. Классификация рака желудка по системе TNM (8‑я редакция, 2017 г.)
Классификация TNM (AJCC, 2017 г.)
Т — характеристика первичной опухоли, т.е. максимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка
Тх | Первичная опухоль не может быть оценена |
Т0 Данных о наличии первичной опухоли не выявлено
ISSN
Версия 2018 | РАК ЖЕЛУДКА 275 |
|
|
Tis Карцинома in situ (опухоль в пределах слизистой оболочки без инвазии собственной пластинки) / тя- жёлая дисплазия
T1 Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки, подс- лизистый слой
Т1а Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки
Т1b Опухоль захватывает подслизистый слой
T2 Опухоль захватывает мышечный слой
T3 Опухоль захватывает субсерозную оболочку без инвазии висцеральной брюшины или прилежащих структур; к опухолям этой группы относятся также опухоли с инвазией
T4 Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) или соседние структуры (интрамуральное распространение опухоли на 12‑перстную кишку или пищевод не считается рас- пространением на соседние структуры, но используется для характеристики «T» в случае максималь- ной глубины инвазии в любой из этих областей)
Т4а Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина)
Т4b Опухоль распространяется на соседние структуры, такие как селезёнка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, передняя брюшная стенка, надпочечник, почка, тонкая кишка, забрюшинное пространство
N — характеристика регионарных лимфатических узлов
(для точной оценки pN необходимо иссечение и исследование не менее 15 лимфоузлов)
Nx Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 Поражение
N2 Поражение
N3 Поражение ≥7 регионарных лимфатических узлов:
•N3a: поражение
•N3b: поражение 16 и более регионарных лимфатических узлов
M — характеристика отдалённых метастазов
M0 Отдалённые метастазы отсутствуют
M1 Наличие отдалённых метастазов или наличие опухолевых клеток в смывах / биоптатах с брюшины
Гистологическая градация аденокарциномы желудка по степени диффе- ренцировки опухолевых клеток:
GX — степень дифференцировки не может быть оценена;
G1 — высокодифференцированный рак:
G2 — умеренно дифференцированный рак;
G3 — низкодифференцированный, недифференцированный рак (класси- фикации TNM 7‑ой редакции предусматривалось: G3 — низкодифференциро- ванный рак; G4 — недифференцированный рак)
ISSN
276 |
| 4+ class="tr0 td8"> Практические рекомендации |
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6+ class="tr4 td16"> Таблица 2. Группировка рака желудка по стадиям / прогностическим группам |
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3+ class="tr1 td18"> Классификация TNM 7‑й редакции (2010 г.) |
| 3+ class="tr1 td20"> Классификация TNM 8‑й редакции (2017 г.) |
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr1 td22"> Клиническое стадирование |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr3 td25">
| |
Стадия | T | N | M | Стадия | cT | cN | 2+ class="tr1 td29"> cM | |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr6 td25">
| |
0 | Тis | N0 | M0 | 0 | Тis | N0 | 2+ class="tr1 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr7 td25">
| |
IA | T1 | N0 | M0 | I | T1 | N0 | 2+ class="tr3 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr7 td25">
| |
IB | T2 | N0 | M0 |
| T2 | N0 | 2+ class="tr3 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T1 | N1 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr7 td25">
| |
IIA | T3 | N0 | M0 | IIA | T1 | N1, N2, N3 | 2+ class="tr1 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr6 td25">
| |
| T2 | N1 | M0 |
| T2 | N1, N2, N3 | 2+ class="tr1 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T1 | N2 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr7 td25">
| |
IIB | T4a | N0 | M0 | IIB | T3 | N0 | 2+ class="tr3 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr7 td25">
| |
| T3 | N1 | M0 |
| T4a | N0 | 2+ class="tr3 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T2 | N2 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T1 | N3 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr7 td25">
| |
IIIA | T4a | N1 | M0 | III | T3 | N1, N2 | 2+ class="tr1 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
| или N3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr7 td25">
| |
| T3 | N2 | M0 |
| T4a | N1, N2 | 2+ class="tr1 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
| .2+ class="tr8 td27"> или N3 |
|
|
| .2+ class="tr1 td27"> T2 | .2+ class="tr1 td27"> N3 | .2+ class="tr1 td19"> M0 |
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
IIIB | T4b | N0, | M0 |
|
|
|
|
|
|
| N1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T4a | N2 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T3 | N3 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
IIIC | T4b | N2, | M0 |
|
|
|
|
|
|
| N3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T4a | N3 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr3 td25">
| |
IV | Тлюбое | Nлюбое | М1 | IVA | T4b | Nлюбое | 2+ class="tr1 td29"> M0 | |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr6 td25">
| |
|
|
|
| IVB | Тлюбое | Nлюбое | 2+ class="tr1 td29"> M1 | |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ISSN
Версия 2018 | РАК ЖЕЛУДКА 277 |
|
|
Классификация TNM 8‑й редакции (2017 г.), продолжение
| 5+ class="tr1 td5"> Патоморфологическое стадирование в случае | 4+ class="tr1 td6"> Патоморфологическое стадирование в случае нео- | |||||||
| 4+ class="tr2 td8"> хирургического лечения на первом этапе |
| 3+ class="tr2 td10"> адъювантной терапии на первом этапе |
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Стадия | pT | pN |
| M | Стадия | ypT | ypN | M |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2+ class="tr1 td25"> 0 | Тis | N0 |
| M0 |
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IA | T1 | N0 |
| M0 | I | T1 | N0 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IB | T1 | N1 |
| M0 |
| T2 | N0 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T2 | N0 |
| M0 |
| T3 | N1 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IIA | T1 | N2 |
| M0 | II | T3 | N0 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T2 | N1 |
| M0 |
| T2 | N1 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T3 | N0 |
| M0 |
| T1 | N2 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IIB | T1 | N3a |
| M0 |
| T4a | N0 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T2 | N2 |
| M0 |
| T3 | N1 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T3 | N1 |
| M0 |
| T2 | N2 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T4a | N0 |
| M0 |
| T1 | N3 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IIIA | T2 | N3a |
| M0 | III | T4a | N1 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T3 | N2 |
| M0 |
| T3 | N2 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T4a | N1 или N2 |
| M0 |
| T2 | N3 | M0 |
|
| T4b | N0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IIIB | T1 | N3b |
| M0 |
| T4b | N0 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T2 | N3b |
|
|
| T4b | N1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T3 | N3a |
| M0 |
| T4a | N2 | M0 |
|
| T4a | N3a |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T4b | N1 или N2 |
| M0 |
| T3 | N3 | M0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IIIC | T3 | N3b |
| M0 |
| T4b | N2 | M0 |
|
| T4a | N3b |
|
|
| T4b | N3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| T4b | N3a или |
| M0 |
| T4a | N3 | M0 |
|
|
| N3b |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| IV | Тлюбое | Nлюбое |
| М1 | IV | Тлюбое | Nлюбое | М1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ISSN
278 | Практические рекомендации |
|
|
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз РЖ основывается на данных осмотра, результатах инструменталь- ных методов обследования и патоморфологическом заключении. Первич- ное обследование должно быть проведено до начала любого вида лечения
ивключает в себя:
•сбор жалоб, анамнеза и физикальный осмотр с обязательной пальпаци-
ей левой надключичной области (исключение метастаза Вирхова в левых надключичных лимфоузлах), пупка (исключение метастаза сестры Жозеф
впупке), пальцевым исследованием прямой кишки у мужчин для исключе- ния метастазирования в параректальную клетчатку (метастаз Шницлера)
ибимануальным гинекологическим осмотром женщин (исключение ме- тастаза Крукенберга в яичниках и метастаза Шницлера);
•клинический анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы
иколичества тромбоцитов;
•биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек;
•ЭГДС с множественной биопсией опухоли (не менее 6 участков) и подо- зрительных участков слизистой оболочки желудка для морфологического исследования с целью окончательного подтверждения диагноза; ЭГДС яв- ляется наиболее информативным методом исследования для диагностики РЖ, позволяющим непосредственно визуализировать опухоль, определить её размеры, локализацию и макроскопический тип, а также оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация); чувствительность и специфич- ность ЭГДС при РЖ превышает 90 %; при подслизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат биопсии, что требует повторной глубокой или эксцизионной биопсии; эффективность метода возрастает при использовании современных технологий эндоско- пической визуализации (увеличительной эндоскопии, эндоскопии в узком спектре световой волны, хромоэндоскопии, флуоресцентной диагностики);
•
•гистологическое, цитологическое исследование биопсийного мате- риала;
•определение в опухоли HER2 (при диссеминированном процессе);
ISSN
Версия 2018 | РАК ЖЕЛУДКА 279 |
|
|
•тестирование на наличие микросателлитной нестабильности (MSI / dMMR),
•полипозиционное
идвенадцатиперстной кишки позволяет определить локализацию и про- тяжённость опухолевого поражения, выявить распространение процесса на пищевод и двенадцатиперстную кишку, оценить выраженность стено- за; обладает высокой эффективностью при
•КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза с пероральным
ив / в контрастированием позволяет оценить состояние регионарных лим- фатических коллекторов, распространение опухоли на соседние органы
иткани, исключить наличие отдалённых метастазов; точность метода при установлении стадии заболевания составляет 53 %; является стандартом уточ- няющей диагностики при РЖ в большинстве развитых стран; в повседневной практике данные исследования могут быть отчасти заменены комплексным УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза и
•диагностическая лапароскопия показана при РЖ
•ЭКГ;
•колоноскопия выполняется для исключения опухоли кишки у больных старше 50 лет при планировании радикального лечения;
•ПЭТ / КТ выполняется отдельным больным, в тех случаях, когда с помощью стандартных методов обследования не удаётся снять подозрение на на- личие отдалённых метастазов, подтверждение которых значимо меняет тактику лечения;
•биопсия отдалённых метастазов или подозрительных в отношении ме- тастазов очагов под контролем УЗИ / КТ, когда их подтверждение меняет лечебную тактику;
ISSN
280 | Практические рекомендации |
|
|
•определение уровня СА724, РЭА, СА199 для динамического контроля в про- цессе лечения при диссеминированном РЖ;
•остеосцинтиграфия (при подозрении на метастатическое поражение костей);
•консультация невролога (при подозрении на метастатическое поражение ЦНС);
•стернальная пункция или трепанобиопсия подвздошной кости (при по- дозрении на метастатическое поражение костного мозга);
При подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводят дополнительные функциональные тесты: ЭхоКГ, холтеровское мониторирование, исследование ФВД, УЗДГ сосудов (вен нижних конечностей), исследование свёртывающей системы крови, анализы мочи, кон- сультации
3. ЛЕЧЕНИЕ
Выбор лечебной тактики осуществляется на мультидисциплинарном кон- силиуме с участием хирурга, химиотерапевта, эндоскописта, терапевта, ане- стезиолога на основании результатов дооперационного обследования с опре- делением клинической стадии заболевания и функционального состояния больного, при необходимости могут быть привлечены другие специалисты. Лечебная тактика определяется распространённостью (стадией) и функцио- нальным состоянием пациента. Основным методом радикального лечения РЖ является хирургическое вмешательство, дополняемое в большинстве случаев системной противоопухолевой терапией.
3.1.Лечение раннего и
3.1.1.Хирургическое лечение
3.1.1.1.Стадия
Особенностью данной группы является благоприятный прогноз (5‑летняя выжи- ваемость — более 90 %). При экзофитно растущей аденокарциноме
ISSN
Версия 2018 | РАК ЖЕЛУДКА 281 |
|
|
лечение с лимфодиссекцией D1 (удаление перигастральных лимфатических узлов,
атакже лимфатических узлов левой желудочной артерии,
Адъювантная лекарственная терапия не показана.
3.1.1.2.Стадия
Оптимальным методом лечения является комбинированный: адекватное хирургическое лечение (гастрэктомия или субтотальная резекция желудка
впределах здоровых тканей R0 в сочетании с D2 лимфодиссекцией), допол- ненное периоперационной (предпочтительно) или адъювантной ХТ.
При невозможности хирургического вмешательства (противопоказания, местная распространённость, отказ пациента) рекомендуется проведение самостоятельной ХЛТ (принципы изложены в разделе 3.1.2) или ХТ по прин- ципам лечения IV стадии заболевания.
При решении вопроса о назначении адъювантной или периоперационной ХТ при операбельных стадиях РЖ возможен учёт данных ретроспективного анализа исследований MAGIC и CLASSIC, показавших, что при наличии высо- кого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли адъювантная ХТ не целесообразна.
3.1.2. Химиолучевая терапия
Может быть назначена в случае неадекватного объёма хирургического лечения операбельного РЖ:
1)наличие видимой остаточной опухоли после хирургического вмешатель- ства (R2 резекция желудка);
2)наличие в краях резекции опухолевых клеток, найденных при гистологи- ческом исследовании операционного материала (R1 резекция желудка);
3)неадекватный, менее D2, объём лимфодиссекции.
В зону облучения включают ложе удалённой опухоли желудка / желудка, зону анастомоза ± (по усмотрению врача) область лимфоузлов с наибольшим риском поражения метастазами в соответствии с локализацией первичной опухоли, глубиной инвазии в стенку желудка, морфологическим вариантом и т.д.
На первом этапе после операции проводятся
внеделю на протяжении 5 недель, СОД 45 Гр в комбинации с фторипиримиди- нами, по окончании комбинированного лечения продолжают адъювантную ХТ (XELOX или фторпиримидины) до суммарной продолжительности всей адъювантной терапии 6 месяцев.
ISSN
282 | Практические рекомендации |
|
|
При диффузном подтипе по классификации Lauren адъювантная ХЛТ не эффективна, в этом случае возможно назначение ХТ. ХЛТ может быть приме- нена для лечения изолированных местных рецидивов, олигометастатической болезни. Рекомендуемые режимы ХЛТ РЖ представлены в табл. 3.
Таблица 3. Рекомендуемые режимы химиолучевой терапии рака желудка
|
| Дни введения | Количество | Количество |
Режим химиотерапии | Циклич- | в комбинации | курсов до | курсов |
(без лучевой терапии) | ность | с ЛТ | начала ЛТ | после ЛТ |
|
|
|
|
|
Базовый режим |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5‑фторурацил 425 мг / м² | Каждые | Первые 4 дня ЛТ + | 1 | 2 |
в / в струйно + кальция фолинат | 4 нед. | последние 3 дня ЛТ |
|
|
20 мг / м² в / в струйно; оба препа- |
|
|
|
|
рата — в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Альтернативные режимы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Капецитабин по1650– | Каждые | По 1250– | 1 | 2 |
2000 мг / м² / сут. внутрь за два | 4 нед. | 1650 мг / м² / сут. |
|
|
приёма в |
| внутрь за два при- |
|
|
|
| ёма в дни ЛТ или |
|
|
|
| непрерывно с 1‑го |
|
|
|
| по 35‑й дни |
|
|
|
|
|
|
|
В 1‑й день: | Каждые |
| 2 | 4 |
.2+ class="tr3 td36"> Кальция фолинат 400 мг / м² в / в ка- | 14 дней |
|
|
|
|
|
|
| |
пельно 2 часа + 5‑фторурацил |
|
|
|
|
400 мг / м2 в / в струйно +5‑фтору- |
|
|
|
|
рацил 2600 мг / м2 в / в инфузия |
|
|
|
|
в течение 46 часов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5‑фторурацил |
| Непрерывно с пер- |
|
|
в / в непрерывная 24‑часовая |
| вого до последнего |
|
|
инфузия |
| дня ЛТ |
|
|
|
|
|
|
|
3.1.3.Лекарственная терапия
3.1.3.1.Адъювантная химиотерапия при операбельном раке желудка
Показана при опухолях
вЮжной Корее, Китае и Тайвани, адъювантная ХТ в дополнение к радикаль- ной операции улучшает 5‑летнюю безрецидивную выживаемость на 15 %, 5‑летнюю общую выживаемость — на 8 %. По данным крупного
Назначение адъювантной ХТ возможно при pT2N0 c признаками высокого риска рецидива (низкодифференцированный рак, лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия, возраст менее 50 лет или отсутствие D2 диссекции).
ISSN
Версия 2018 | РАК ЖЕЛУДКА 283 |
|
|
3.1.3.2. Периоперационная химиотерапия рака желудка (предпочтительный вариант лечения)
Показана при опухоли cT>1N0 и cTлюбоеN+. Включает проведение 3 курсов предоперационной ХТ (режимы XELOX, CF, ECF, ECX, EОХ или 4 курса FLOT), далее, при отсутствии признаков нерезектабельности, рекомендуется выполнение операции, после которой назначают ещё 3 курса (для режима FLOT — 4 курса), суммарное количество курсов пред- и послеоперационной ХТ с использованием однотипного режима составляет 6, для режима FLOT — 8 (табл. 4). В германском исследовании AIO проведение по 4 курса химиотерапии по программе FLOT до
ипосле хирургии привело к достоверному увеличению общей выживаемости по сравнению с периоперационной химиотерапией режимом ECF.
3.1.4. Динамическое наблюдение после первичного лечения рака желудка
Под динамическим наблюдением подразумевают регулярное выяснение жалоб и физикальный осмотр больных (после мукозэктомий в дополнение
кэтому рекомендуется выполнение ЭГДС) по определённому графику: каждые
3 мес. — в течение 1‑го года после операции, каждые
3.2. Лекарственная терапия диссеминированного (стадия IV, M1)
или метастатического / рецидивирующего рака желудка или пищеводно- желудочного перехода
Больным данной группы показано паллиативное лекарственное лечение (табл. 4) либо симптоматическая терапия. Выбор лечебной тактики базируется на оценке общего состояния больного, функциональных резервов организ- ма, ожидаемой эффективности и токсичности противоопухолевой терапии. Задачами противоопухолевой лекарственной терапии является увеличение продолжительности жизни больных и улучшение её качества.
3.2.1.Принципы системной лекарственной терапии I линии рака желудка:
•режимы ХТ, рекомендуемые для лечения РЖ и
•при выборе режима лекарственной терапии необходимо учитывать общее состояние больного, сопутствующую патологию, токсический профиль режимов, а также HER2‑статус опухоли;
•при гиперэкспрессии / амплификации HER2 в состав I линии лечения должен быть включён трастузумаб:
– 6 мг / кг (нагрузочная доза 8 мг / кг) 1 раз в 3 нед. или
– 4 мг / кг (нагрузочная доза 6 мг / кг) 1 раз в 2 нед. или
– 2 мг / кг (нагрузочная доза 4 мг / кг) еженедельно;
ISSN
284 | Практические рекомендации |
|
|
•трёхкомпонентные режимы ХТ (DCF, mDCF, FLOT, FOLFIRINOX) могут быть назначены больным в общем удовлетворительном состоянии (по шкале ECOG
•целесообразность применения антрациклинов в терапии I линии под- вергается сомнению: по данным крупного рандомизированного кли- нического исследования III фазы эффективность режима FOLFIRI равна эффективности режима ECX в I линии при меньшей токсичности и лучшей переносимости;
•при наличии индивидуальных противопоказаний для назначения стан- дартных режимов рекомендуется использование комбинаций, обладаю- щих сопоставимой эффективностью с более благоприятным токсическим профилем;
•необходимо соблюдение рекомендованных доз и графика введения пре- паратов, составляющих комбинацию, с коррекцией по показаниям;
•допускается назначение альтернативных режимов ХТ с учётом доступности лекарств, предпочтений больного и противопоказаний;
•инфузионное введение 5‑фторурацила эффективнее струйного; в комби- нациях, основанных на инфузионном введении 5‑фторурацила, замена инфузионного введения струйным не допустима;
•эквивалентом инфузионному введению 5‑фторурацила является капеци- табин;
•цисплатин и оксалиплатин являются взаимозаменяемыми препаратами, выбор препарата определяется токсическим профилем;
•больным в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла и / или с сопутствую- щими заболеваниями средней степени тяжести возможно начало лечения с монохимиотерапии с последующим использованием комбинированных режимов после улучшении общего состояния;
•при общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжёлых сопут- ствующих заболеваний показана симптоматическая терапия.
3.2.2. Продолжительность лекарственной терапии
Рекомендуется проведение ХТ на протяжении 18 нед., т.е. 6 трёхнедельных или 9 двухнедельных циклов ХТ I линии с последующим наблюдением до про- грессирования болезни. Целесообразность поддерживающей ХТ фторпирими- динами не доказана. Возможно проведение ХТ I линии до прогрессирования болезни или развития непереносимой токсичности. При HER2‑позитивном РЖ и
ISSN
Версия 2018 | РАК ЖЕЛУДКА 285 |
|
|
3.2.3.Тактика лекарственной терапии при прогрессировании болезни в процессе или после окончания I линии лечения / адъювантной ХТ
При определении показаний к проведению II линии лечения необходимо учитывать общее состояние больного, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональное состояние внутренних органов, а также нали- чие или отсутствие осложнений опухолевого процесса (кровотечение, угроза перфорации полого органа, сдавление внутренних органов и т.д.). При общем состоянии по шкале ECOG 3 балла, наличии тяжёлых сопутствующих заболеваний или осложнений опухолевого процесса показана оптимальная симптоматиче- ская терапия. После принятия решения о проведении II линии лекарственной терапии при выборе конкретного режима лечения необходимо учесть:
•наличие остаточных побочных эффектов предыдущего режима лечения;
•имеющуюся и потенциальную кумулятивную токсичность;
•возможность перекрёстной резистентности и токсичности;
•эффективность режима I линии;
•длительность интервала без лечения, который исчисляется от даты введе- ния последней дозы препаратов I линии или адъювантной ХТ до момента регистрации прогрессирования процесса на основании жалоб и / или данных объективных методов обследования.
При прогрессировании болезни через ≥3 мес. окончания ХТ I линии (для адъювантной ХТ — через 6 и более мес.) возможна реиндукция режима I линии лечения. При регистрации прогрессирования на фоне ХТ I линии или адъю- вантной ХТ или в течение интервала без лечения менее 3 мес. от даты окон- чания I линии лечения (для адъювантной ХТ < 6 мес.) показана смена режима.
Вкачестве II линии терапии рекомендуется использовать препараты, не вошедшие в режим I линии. Таксаны и иринотекан равноэффективны во II ли- нии ХТ. Вопрос о преимуществах комбинированной терапии по сравнению
смонотерапией остаётся открытым. Результаты сравнительных клинических исследований противоречивы. Согласно результатам рандомизированных иссле- дований применение рамуцирумаба в монорежиме (в сравнении с оптимальной симптоматической терапией) или в комбинации с паклитакселом (в сравнении
смонотерапией паклитакселом) статистически значимо увеличивает продол- жительность жизни больных; предпочтительно назначение комбинации раму- цирумаба с паклитакселом. Рекомендуемые режимы II линии лекарственного лечения РЖ представлены в табл. 5.
Вопрос о проведении III и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учётом функционального статуса больного, эффективности и токсичности предшествующих линий ле- карственной терапии, доступности лекарственных препаратов.
Пембролизумаб рекомендуется к применению во II (при CPS>10) и последую- щих линиях (при CPS>1) лечения РЖ. Наибольшую эффективность препарат де- монстрирует при высоком уровне микросателлитной нестабильности в опухоли.
ISSN
286 |
| 2+ class="tr0 td50"> Практические рекомендации |
| |
|
|
|
|
|
4+ class="tr4 td57"> Таблица 4. Рекомендуемые режимы I линии химиотерапии рака желудка |
| |||
|
|
|
|
|
Название |
|
|
|
|
режима | Препараты | Доза, способ введения | Дни введения | Цикличность |
|
|
|
|
|
3+ class="tr17 td68"> Комбинированные режимы химиотерапии |
|
| ||
CF | Цисплатин | 80 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 4 нед. |
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил | 1000 мг / м² в / в 24 часа |
| |
|
|
|
|
|
IF | Иринотекан | 80 мг / м² в / в | 1‑й, 8‑й, 15‑й, | Каждые 8 нед. |
|
|
| 22‑й, 29‑й, 35‑й |
|
|
|
|
|
|
| Кальция фолинат | 500 мг / м² в / в | 1‑й, 8‑й, 15‑й, |
|
|
|
| 22‑й, 29‑й, 35‑й |
|
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил | 2000 мг / м² в / в 24 часа | 1‑й, 8‑й, 15‑й, |
|
|
|
| 22‑й, 29‑й, 35‑й |
|
|
|
|
|
|
FOLFIRI | Иринотекан | 180 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 2 нед. |
|
|
|
|
|
| Кальция фолинат | 400 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил | 400 мг / м² в / в струйно + 2400 | 1‑й |
|
|
| в / в 46 часов |
|
|
|
|
|
|
|
XP | Цисплатин | 80 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 3 нед. |
|
|
|
|
|
| Капецитабин | 2000 мг / м² / сут. внутрь в два |
| |
|
| приёма |
|
|
|
|
|
|
|
XELOX | Оксалиплатин1 | 1‑й | Каждые 3 нед. | |
|
|
|
|
|
| Капецитабин | 2000 мг / м² / сут. внутрь в два |
| |
|
| приёма |
|
|
|
|
|
|
|
mFOLFOX6 | Оксалиплатин | 85 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 2 нед. |
|
|
|
|
|
| Кальция фолинат | 400 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил | 400 мг / м² в / в струйно + | 1‑й |
|
|
| 2400 мг / м² в / в 46 часов |
|
|
|
|
|
|
|
Трастузумаб2 | 6 мг / кг (нагрузочная доза | 1‑й | Каждые 3 нед. | |
|
| 8 мг / кг) в / в |
|
|
|
|
|
|
|
| Цисплатин | 80 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
| Капецитабин | 2000 мг / м² / сут. внутрь в два |
| |
|
| приёма |
|
|
|
|
|
|
|
EСX | Эпирубицин | 50 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 3 нед. |
|
|
|
|
|
| Цисплатин | 60 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
| Капецитабин | 1250 мг / м² / сут. внутрь в два |
| |
|
| приёма |
|
|
|
|
|
|
|
EOX | Эпирубицин | 50 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 3 нед. |
|
|
|
|
|
| Оксалиплатин | 130 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
| Капецитабин | 1250 мг / м² / сут. внутрь в два |
| |
|
| приёма |
|
|
|
|
|
|
|
DCF | Доцетаксел | 75 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 3 нед. |
|
|
|
|
|
| Цисплатин | 75 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил | 750 мг / м² в / в 24 часа |
| |
|
|
|
|
|
ISSN
2+ class="tr0 td26"> Версия 2018 |
| 2+ class="tr0 td1"> РАК ЖЕЛУДКА | 287 | ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Название |
|
|
|
|
|
режима | Препараты | Доза, способ введения | Дни введения | 2+ class="tr2 td39"> Цикличность | |
|
|
|
| 2+ class="tr3 td44">
| |
mDCF | Доцетаксел | 40 мг / м² в / в | 1‑й | 2+ class="tr5 td39"> Каждые 2 нед. | |
|
|
|
|
|
|
| Цисплатин | 40 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил | 2000 мг / м² в / в 48 часов | 1‑й |
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr3 td44">
| |
FLOT | Доцетаксел | 50 мг / м² в / в | 1‑й | 2+ class="tr5 td39"> Каждые 2 нед. | |
|
|
|
|
|
|
| Оксалиплатин | 85 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Кальция фолинат | 200 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил3 | 2600 мг / м² в / в 24 часа | 1‑й |
|
|
|
|
|
|
|
|
3+ class="tr7 td46"> Монотерапия (только для пожилых и ослабленных больных) |
|
|
| ||
| 5‑фторурацил | 800 мг / м² в / в 24 часа | Каждые |
| |
|
|
|
| 2+ class="tr8 td39"> | |
|
|
|
| 2+ class="tr3 td44">
| |
| Кальция фолинат | 200 мг / м² в / в | 1‑й | 2+ class="tr1 td39"> Каждые 2 нед. | |
|
|
|
|
|
|
| 5‑фторурацил | 400 мг / м² в / в струйно + | 1‑й |
|
|
|
| 2400 мг / м² в / в |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr3 td44">
| |
| Капецитабин | 2+ class="tr1 td39"> Каждые 3 нед. | |||
|
| в два приёма |
|
|
|
|
|
|
| 2+ class="tr11 td44">
| |
| Иринотекан | 250 мг / м² в / в | 1‑й | 2+ class="tr5 td39"> Каждые 3 нед. | |
|
|
|
| 2+ class="tr3 td44">
| |
| Иринотекан | 1‑й | 2+ class="tr5 td39"> Каждые 2 нед. | ||
|
|
|
| 2+ class="tr3 td44">
| |
| Доцетаксел | 1‑й | 2+ class="tr5 td39"> Каждые 3 нед. | ||
|
|
|
| 2+ class="tr3 td44">
| |
| Паклитаксел | 1‑й | 2+ class="tr1 td39"> Каждые 3 нед. | ||
|
|
|
| 2+ class="tr4 td44">
| |
| Паклитаксел | 80 мг / м² в / в | 1‑й, 8‑й, 15‑й | 2+ class="tr1 td39"> Каждые 4 нед. | |
|
|
|
|
|
|
1 При диссеминированном РЖ возможно применение разовой дозы 100 мг / м2 2 Только для HER2‑положительных вариантов
3 Возможно увеличение времени инфузии до 48 часов
Таблица 5. Рекомендуемые режимы II и последующих линий лекарственной терапии рака желудка
Препарат | Доза, способ введения | Дни введения | Цикличность |
|
|
|
|
Монотерапия |
|
|
|
|
|
|
|
Иринотекан | 1‑й | Каждые 3 нед. | |
|
|
|
|
Иринотекан | 1‑й | Каждые 2 нед. | |
|
|
|
|
Доцетаксел | Каждые 3 нед. |
| |
|
|
|
|
Паклитаксел | 1‑й | Каждые 3 нед. | |
|
|
|
|
Паклитаксел | 80 мг / м² в / в | 1‑й, 8‑й, 15‑й | Каждые 4 нед. |
|
|
|
|
Рамуцирумаб | 8 мг / кг в / в | 1‑й, 15‑й | Каждые 4 нед. |
|
|
|
|
Пембролизумаб | 200 мг | 1‑й | Каждые 3 нед. |
|
|
|
|
2+ class="tr5 td74"> Комбинированные режимы |
|
| |
|
|
|
|
Рамуцирумаб | 8 мг / кг в / в | 1‑й, 15‑й | Каждые 4 нед. |
Паклитаксел | 80 мг / м² в / в | 1‑й, 8‑й, 15‑й |
|
|
|
|
|
ISSN
288 | 2+ class="tr0 td77"> Практические рекомендации |
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
Препарат | Доза, способ введения | Дни введения | Цикличность |
|
|
|
|
Иринотекан | 60 мг / м² в / в | 1‑й | Каждые 2 нед. |
Цисплатин | 30 мг / м² в / в | 1‑й |
|
|
|
|
|
Иринотекан | 1‑й | Каждые 3 нед. | |
Капецитабин | 1500 мг / м² / сут. внутрь в два приёма |
| |
|
|
|
|
Доцетаксел | 1‑й | Каждые 3 нед. | |
Капецитабин | 1500 мг / м² / сут. внутрь в два приёма |
| |
|
|
|
|
Этопозид | Каждые | ||
Кальция фолинат | 30 мг / м² в / в |
| |
5‑фторурацил | 500 мг / м² в / в |
|
|
|
|
|
|
3.2.4.Особые клинические ситуации
3.2.4.1.Хирургическое лечение
Хирургическое удаление первичной опухоли и / или метастазэктомия при первично неоперабельном местнораспространенном или диссеминирован- ном / метастатическом РЖ рутинно не рекомендуется, т.к. эта процедура не увеличивает продолжительность жизни. Исключение составляют следующие клинические ситуации, при которых может быть рассмотрен вопрос о палли- ативной резекции желудка / гастрэктомии:
1)жизнеугрожающие осложнения опухолевого процесса, не купируемые консервативно (перфорация желудка, повторные кровотечения, опухо- левые стенозы и т.д.);
2)переход первично неоперабельного местнораспространенного процесса
воперабельное состояние в результате эффекта лекарственной терапии.
Впубликациях встречается описание отдельных случаев длительного выживания больных с олигометастатической болезнью в результате удаления солитарных метастазов в печени или забрюшинных лимфоузлах, или лёгких, или метастазов Крукенберга. Однако, подобные случаи редки, являются ис- ключением и рассматриваются в строго индивидуальном порядке.
3.2.4.2.Внутрибрюшинная гипертермическая ХТ рутинно не рекомендуется, возможна только в рамках клинических исследований.
3.2.4.3.Перстневидноклеточный РЖ отличается крайне неблагоприятным прогнозом и меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ. Лечение назначают в соответствии со стандартными рекомендациями, отдельных рекомендаций не разработано.
ISSN