Практические рекомендации |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ СОПУХОЛЯМИ НЕВЫЯВЛЕННОЙ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ
Коллектив авторов: Новик А. В., Гладков О. А., Имянитов Е. Н., Копп М. В., Новиков С. Н., Проценко С. А., Семенова А. И.
DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–250–259
Ключевые слова: опухоли не выявленной первичной локализации, опухолевые маркёры, молекулярно-генетическое исследование, таргетная терапия
Цитирование: Новик А. В., Гладков О. А., Имянитов Е. Н., Копп М. В., Новиков С. Н., Проценко С. А. и соавт. ёрактические рекомендации по лекарственному лечению больных с опухолями невыявленной первичной локализации // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 250–259
ISSN 2587-6813 (электронное издание)
Злокачественные опухоли. Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2
1. ДИАГНОСТИКА
Обследование пациента с метастазами опухоли не выявленной первичной локализации (ОНПЛ) включает:
-
сбор анамнеза, в т.ч. выяснение информации о ранее проведённых обследованиях, включая биопсии, об удалении или спонтанной регрессии опухолевых очагов;
-
осмотр с обязательным ректальным исследованием, осмотром гинеколога и уролога;
-
гистологическое исследование опухолевого материала с ИГХ исследованием для определения типа опухоли и попытки определения первичного очага. Определение ИГХ панели проводится с учётом морфологической картины при окраске гематоксилином и эозином и клинических данных (локализация очага, предположения о локализации первичной опухоли). При недостаточном количестве материала возможно использование ИЦХ исследования;
-
КТ или МРТ брюшной полости и малого таза с контрастированием;
-
остеосцинтиграфию с последующей рентгенографией очагов накопления РФП;
-
биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, кальций, калий, натрий);
-
молекулярно-генетическое исследование опухолевого материала для выявления первичного опухолевого очага, уточнения лечебной тактики, а также идентификации мутаций, определяющих чувствительность опухоли к таргетным препаратам; целесообразность, спектр и последовательность молекулярно-генетических тестов в каждом конкретном случае желательно обсуждать со специалистами по молекулярной генетике, которые будут выполнять данный анализ; рекомендуется выполнять следующие молекулярно-генетические обследования:
-
при аденокарциноме: определение мутаций в генах EGFR, KRAS, NRAS, BRAF и транслокаций гена ALK; оценка экспрессии TS, TP, DPD, BRCA1, β-тубулина, HER2;
-
при семейном онкологическом анамнезе: тесты на наследственные мутации;
-
при плоскоклеточном раке: оценка экспрессии TS, TP, DPD, β-тубулина, MSI;
-
при опухолях мезенхимального происхождения: транслокации, специфические для различных разновидностей сарком;
-
для оценки целесообразности иммунотерапии (пембролизумабом): определение микросателлитной нестабильности (MSI) с помощью молекулярно-генетических методов (метод ПЦР с пробами к BAT25, BAT26, NR21, NR24, Mono27 или к BAT25, BAT26, Di5S346, Di2S123, Di 17S250, при котором отличия в размерах выявляются в ≥2 локусах) или ИГХ метода (с антителами к MLH1/MSH6/PMS2 при экспрессии хотя бы одного белка);
-
-
дополнительное обследование по показаниям:
-
β-ХГЧ, АФП у лиц до 50 лет при наличии увеличенных медиастинальных лимфатических узлов и до 65 лет — при наличии увеличенных забрюшинных лимфатических узлов;
-
β-ХГЧ у женщин репродуктивного возраста, имевших хотя бы одну беременность в анамнезе, независимо от её исхода и давности;
-
маммография — у женщин с поражением аксиллярных, над-/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, головного мозга, костей, множественных очагах поражения;
-
РЭ, РП, HER2 и другие маркёры рака молочной железы у женщин с поражением аксиллярных, над-/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, плевры, головного мозга, костей, множественных очагах поражения;
-
СА125 — у женщин при поражении органов грудной клетки, наличии плеврита или асцита, забрюшинной опухоли, поражении паховых лимфатических узлов;
-
СА-199 — при подозрении на первичную опухоль поджелудочной железы или желчевыводящих путей;
-
цитологическое исследование мочи — при наличии асцита или забрюшинной опухоли;
-
КТ/МРТ головного мозга с контрастированием — при наличии подозрения на поражение головного мозга;
-
ПЭТ или ПЭТ-КТ для выявления первичной опухоли и степени распространения болезни; при выполнении данного исследования проведение остеосцинтиграфии нецелесообразно;
-
2. ЛЕЧЕНИЕ
Лечение метастазов ОНПЛ может быть начато только при исчерпанности всех диагностических возможностей. Терапия строится на индивидуальной основе с учётом клинико-морфологических данных. Выделяются отдельные подтипы, более чувствительные к лекарственному лечению и сходные с отдельными локализациями злокачественных опухолей, но отличающиеся существенно более неблагоприятным прогнозом и чувствительностью к терапии. Симптоматическая терапия показана всем категориям больных. При выявлении в опухолевой ткани мутаций, ассоциирующихся с эффективностью таргетной терапии, возможно применение соответствующих лекарственных средств. Данные молекулярно-генетического исследования по определению чувствительности к цитостатикам могут быть использованы для выбора схемы терапии. Оценка эффективности терапии проводится каждые 6–8 недель лечения. После достижения максимального эффекта проводятся ещё 2 курса или лечение продолжается до прогрессирования или непереносимой токсичности.
2.1. Аденокарцинома/низкодифференцированная карцинома с изолированным поражением лимфатических узлов шеи (включая надключичную область)
Течение заболевания у таких больных соответствует течению аналогичных опухолей головы и шеи и проводится по принципам, разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации).
2.2. Аденокарцинома/низкодифференцированная карцинома с изолированным поражением аксиллярных лимфатических узлов
Женщины: лечение в соответствии со стандартами, разработанными для рака молочной железы.
Мужчины: аксиллярная лимфаденэктомия, возможно проведение ЛТ при наличии показаний.
2.3. Аденокарцинома/низкодифференцированная карцинома с преимущественным поражением лимфоузлов осевой локализации (средостенных у больных моложе 50 лет, забрюшинных)
Данный подтип ОНПЛ по течению напоминает герминогенные опухоли неблагоприятной прогностической группы. В план обследования необходимо включать определение ЛДГ, АФП, β-ХГЧ. Основу терапии составляют режимы ХТ, включающие производные платины (табл. 1).
Паклитаксел 175–200 мг/м2 в/в в 1‑й день + карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
---|
Доцетаксел 65 мг/м2 в/в в 1‑й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
Гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни + цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
Блеомицин1,2 30 мг в/в в 1‑й, 3‑й и 5‑й дни + этопозид 100 мг/м2 в/в в 1–5‑й дни + цисплатин 20 мг/м2 в 1–5‑й дни, каждые 3 нед. |
Этопозид2,3 100 мг/м2 в/в в 1–5‑й дни + цисплатин 20 мг/м2 в 1–5‑й дни, каждые 3 нед. |
1 Суммарная доза блеомицина не должна превышать 270 мг/м2.
2 Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии.
3 Возможна замена цисплатина на карбоплатин в соответствующих дозах.
2.4. Аденокарцинома/низкодифференцированная карцинома у больных старше 50 лет, плоскоклеточный рак с преимущественным поражением средостения
Лечение данной категории больных проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для немелкоклеточного рака лёгкого.
2.5. Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома
Течение заболевания у таких больных напоминает мелкоклеточный рак лёгкого и проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для нейроэндокринных опухолей с высокой пролиферативной активностью или для мелкоклеточного рака лёгкого. Основу терапии составляют режимы, включающие производные платины.
2.6. Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома с низкой пролиферативной активностью
Течение заболевания у таких больных соответствует течению нейроэндокринных опухолей ЖКТ и проводится по принципам, разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации).
2.7. Канцероматоз брюшины у женщин
Течение заболевания напоминает рак яичников. Ведение больных осуществляется на основании рекомендаций для данного заболевания с учётом стадии процесса.
2.8. Плоскоклеточный рак с поражением лимфоузлов головы и шеи
Течение заболевания напоминает течение плоскоклеточного рака вышеуказанных локализаций и проводится по стандартам, разработанным для данного заболевания.
2.9. Аденокарцинома в сочетании с остеосклеротическими метастазами в костях и/или повышением ПСА у мужчин
Течение данного типа ОНПЛ напоминает рак предстательной железы и проводится по стандартам, принятым для данного заболевания.
2.10. Меланома или саркома
Лечение данных категорий больных проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для лечения соответствующих диссеминированных опухолей.
2.11. Опухоли не выявленной первичной локализации, не относящиеся к вышеперечисленным группам
В связи с низкой чувствительностью к терапии предпочтение отдаётся малотоксичным режимам. Выбор препаратов основывается на предположении о наиболее частом расположении источника ОНПЛ в органах желудочно-кишечного тракта и лёгких. Использование полихимиотерапии оправдано только у больных в удовлетворительном общем состоянии с агрессивно протекающим заболеванием. При наличии метастатического поражения костей показано применение ОМА (бисфосфонатов или деносумаба), в том числе при сопутствующих висцеральных метастазах, ограниченных одной анатомической зоной (например, изолированные метастазы в печени) и доступности локальных или локорегионарных методов лечения данных очагов (например, резекция/абляция очага, ЛТ в т.ч., изолированная перфузия и др.). Рекомендуемые режимы ХТ при аденокарциноме и плоскоклеточном раке не выявленной первичной локализации представлены в табл. 2 и 3.
Паклитаксел 200 мг/м2 в/в в 1‑й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
---|
Доцетаксел 65 мг/м2 в/в в 1‑й день + карбоплатин AUC 6 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
Гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни + цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни + доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 8‑й день, каждые 3 нед. |
Этопозид 120 мг/м2 в/в в 1–3‑й дни + цисплатин 80 мг/м2 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед.1,2 |
Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1‑й день + кальция фолинат 200 мг/м2 в/в в 1‑й день + фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно в 1‑й день + фторурацил 2400 мг/м2 в/в 46–48‑часовая инфузия в 1–2‑й дни, каждые 2нед.1 |
Оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1‑й день + капецитабин 1700–2000 мг/м2/сут. внутрь в 1–14‑й дни, каждые 3 нед. |
Иринотекан 60 мг/м2 в/в в 1‑й, 8‑й и 15‑й дни + карбоплатин AUC 5 в/в в 1‑й день, каждые 4 нед. |
Иринотекан 100 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни + гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни, каждые 3 нед. |
Пембролизумаб 2 мг/кг или 200 мг в/в 1 раз в 3 нед.3 |
1 Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии
2 Возможна замена цисплатина на карбоплатин в соответствующих дозах
3 Только при наличии в опухоли маркёров MSI, определённых с помощью описанных выше методов (см. раздел «Диагностика»)
Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день + цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1‑й день + 5‑фторурацил 500 мг/м2/сут. в/в 24‑часовая инфузия в 1–5‑й дни, каждые 3 нед. |
---|
Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1‑й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1‑й день + 5‑фторурацил 750 мг/м2/сут. в/в 24‑часовая инфузия в 1–5‑й дни, каждые 3 нед. |
Оксалиплатин 85 мг/м2 в/в в 1‑й день + кальция фолинат 200 мг/м2 в/в в 1‑й день + фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно в 1‑й день + фторурацил 2400 мг/м2 в/в 46–48‑часовая инфузия в 1–2‑й дни, каждые 2 нед. |
Гемцитабин 1250 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни + цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1‑й день + цисплатин 60 мг/м2 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
Цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1–5‑й дни + 5‑фторурацил 700 мг/м2/сут. в/в 24‑часовая инфузия в 1–5‑й дни, каждые 4 нед. |
Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1‑й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1‑й день, каждые 3 нед. |
Пембролизумаб 2 мг/кг или 200 мг в/в 1 раз в 3 нед.2 |
1 Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии
2 Только при наличии в опухоли маркёров MSI, определённых с помощью описанных выше методов (см. раздел «Диагностика»)
Рекомендуемые алгоритмы лечения ОНПЛ в зависимости от клинической ситуации представлены на рис. 3, 4, 5, 6.





