52

Практические рекомендации

 

 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ МЕЗОТЕЛИОМЫ ПЛЕВРЫ

Коллектив авторов: Бычков М. Б., Багрова С. Г., Владимирова Л. Ю., Деньгина Н. В., Карпен- ко Т. Д., Левченко Е. В., Сакаева Д. Д.

DOI: 10.18 027 / 2224–5057–2018–8–3s2–52–60

Ключевые слова: мезотелиома, факторы прогноза, опухолевый плеврит, плевродез, хими- отерапия, комбинированное лечение

Мезотелиома плевры (МП) — злокачественная агрессивно растущая опу- холь, которая возникает в результате трансформации мезотелиальных кле- ток. В этиологии мезотелиомы основное значение имеет контакт с асбестом, применяемым в строительной практике (до 80 % случаев заболевания). Про- следить эту связь подчас очень трудно, так как интервал между контактом

иразвитием опухоли может достигать 40 лет. Кроме асбеста в развитии МП играют роль другие химические канцерогены (силикаты, бериллий, жидкий парафин), ионизирующее излучение (описаны случаи развития мезотелиомы через 20–30 лет после ЛТ по поводу лимфогранулематоза). Имеет значение генетическая предрасположенность (мутации BRCA1 ассоциированого бел- ка — BAP-1, позитивный PDL-1), вирус SV-40, гены которого экспрессируются у 60 % больных МП.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Для определения стадии заболевания используется классификация, пред- ложенная Международной группой по изучению мезотелиомы (2012 г.) (табл. 1 и 2). Несмотря на то, что выпот в плевральной полости встречается у боль- шинства больных, при определении стадии наличие плеврита не учитывается.

Цитирование: Бычков М. Б., Багрова С. Г., Владимирова Л. Ю., Деньгина Н. В., Карпенко Т. Д., Левченко Е. В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению мезотелиомы плевры // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 52–60

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

МЕЗОТЕЛИОМА ПЛЕВРЫ

53

 

 

 

Таблица 1. Определение категорий Т, N и M при мезотелиоме плевры

Первичная опухоль

Тх

Первичная опухоль не может быть оценена

Т0 Первичная опухоль не определяется

T1 Поражение ипсилатеральной париетальной плевры

T1а Нет поражения висцеральной плевры

T1b Поражение висцеральной и париетальной плевры, включая медиастинальные и диафрагмальные листки

T2 Поражение всех поверхностей ипсилатеральной плевры (париетальной, висцеральной, диафраг- мальной и медиастинальной) в сочетании с поражением одной из следующих структур:

диафрагма

подлежащая ткань лёгкого

T3 Местно-распространённый, но потенциально резектабельный процесс с поражением всех поверх- ностей ипсилатеральной плевры (париетальной, висцеральной, диафрагмальной и медиастиналь- ной) в сочетании с поражением одной из следующих структур:

грудная фасция

медиастинальная клетчатка

мягкие ткани грудной клетки (солитарные резектабельные очаги)

перикард (без внутримышечного прорастания)

T4 Местно-распространённый, но потенциально нерезектабельный процесс с поражением всех по- верхностей ипсилатеральной плевры (париетальной, висцеральной, диафрагмальной и медиасти- нальной) в сочетании с поражением одной из следующих структур:

обширное вовлечение грудной клетки в сочетании или без деструкции рёбер

брюшина

контралатеральная плевра

органы средостения

позвоночник

перикард в сочетании или без перикардиального выпота или поражения миокарда

Регионарные лимфатические узлы

Nх Состояние регионарных лимфатических узлов не может быть оценено

N0 Нет поражения лимфатических узлов

N1 Поражение ипсилатеральных бронхопульмональных лимфатических узлов или лимфатических узлов корня лёгкого

N2 Поражение бифуркационных или ипсилатеральных лимфатических узлов средостения, включая

ипсилатеральные интрамаммарные и перидиафрагмальные лимфатические лимфоузлы

N3 Поражение контралатеральных лимфатических узлов средостения и интрамаммарных лимфатиче- ских узлов, а также ипсилатеральных или контралатеральных надключичных лимфатических узлов

Отдалённые метастазы

M0 Нет экстраторакальных метастазов

M1 Есть экстраторакальные метастазы

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

54

 

2+ class="tr0 td6">

Практические рекомендации

 

 

2+ class="tr1 td9">

 

 

 

4+ class="tr2 td12">

Таблица 2. Группировка мезотелиомы плевры по стадиям

 

 

 

 

 

 

 

T

 

N

M

 

 

 

 

 

Ia

Т1а

 

N0

М0

 

 

 

 

 

Ib

Т1b

 

N0

М0

 

 

 

 

 

II

Т2

 

N0

М0

 

 

 

 

 

III

Т1–2

 

N1–2

М0

 

 

 

 

 

 

Т3

 

N0–2

M0

 

 

 

 

 

IV

Т4

 

N0–3

М0

 

 

 

 

 

 

Т1–4

 

N3

М0

 

 

 

 

 

 

Т1–4

 

N1–3

М1

 

 

 

 

 

2. ДИАГНОСТИКА

Скрининговых программ для раннего выявления МП не существует. Морфо- логическая диагностика сложна, особенно c точки зрения дифференциального диагноза с метастазами рака молочной железы, лёгкого, почки, толстой кишки, яичников, а также с поражением плевры синовиальной саркомой. Для установ- ления диагноза и определения гистологического типа опухоли необходимо ИГХ исследование. Мезотелиальные клетки могут быть дифференцированы от фибробластических и эпителиальных только при электронной микроскопии

и иммунофенотипировании; ИГХ исследование должно быть выполнена как в по- зитивном, так и в негативном окрашивании. Для МП характерно наличие таких маркёров как кальретинин, виментин, мезотелин и антиген WT-1. Использование

сдиагностической целью только цитологического метода является недоста- точным, так как позволяет установить точный диагноз только в 26 % случаев.

Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий для определения степени распространённости заболевания, установления стадии и планирования лечения. В план обследования больных МП должны входить:

сбор анамнеза и осмотр;

общий анализ крови (гемоглобин, общее число лейкоцитов, лейкоцитар- ная формула, тромбоциты);

биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ);

коагулограмма;

КТ грудной клетки;

УЗИ шейно-надключичных, подключичных лимфатических узлов, брюш- ной полости, забрюшинного пространства и малого таза

R-графия грудной клетки (лишь для определения уровня гидроторакса; диагноз МП не может быть установлен с помощью R-логического ис- следования);

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

МЕЗОТЕЛИОМА ПЛЕВРЫ

55

 

 

 

радиоизотопное исследование скелета (при подозрении на поражение костей);

КТ головного мозга (при наличии неврологической симптоматики);

УЗИ сосудов шеи и нижних конечностей (при наличии признаков гиперко- агуляции);

ЭКГ;

торакоскопическая биопсия плевры;

ИГХ и / или ИЦХ исследование опухоли.

Выполнение ПЭТ с целью первичного обследования и определения стадии не рекомендуется.

3. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина МП схожа с таковой при метастатическом поражении плевры другими солидными опухолями. Симптомы заболевания неспецифичны, наиболее часто встречаются одышка (у 60–80 % пациентов), боли в грудной клетке (у 40–70 % пациентов), кашель (у 10 % пациентов), снижение массы тела

(у 30 % пациентов), лихорадка (у 30 % пациентов); реже выявляются осиплость голоса, дисфагия, синдром Горнера, синдром верхней полой вены и т.д. У 92 % пациентов заболевание манифестируется развитием гидроторакса.

4.ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Кчислу прогностических факторов при МП относятся возраст, пол, стадия заболевания, гистологический тип опухоли, ответ на лечение, общее состояние по шкале ECOG, потеря веса, исходный уровень гемоглобина и лейкоцитов, статус PDL-1 (отсутствие экспрессии PDL-1 ассоциируется с увеличением общей выживаемости) (табл. 3).

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

56

2+ class="tr0 td25">

Практические рекомендации

 

 

 

3+ class="tr2 td28">

Таблица 3. Прогностические факторы при мезотелиоме плевры

 

 

 

.2+ class="tr8 td29">

Параметр

Благоприятный

Неблагоприятный

.2+ class="tr3 td30">

прогностический фактор

.2+ class="tr3 td30">

прогностический фактор

 

 

 

 

Возраст

<75 лет

≥75 лет

 

 

 

Боль в грудной клетке

Нет

Есть

 

 

 

Число тромбоцитов

<400,0 × 109

≥400,0 × 109

 

 

 

Гемоглобин

≥14,6 г/дл

<11,2 г/дл

 

 

 

Потеря массы тела

нет

есть

 

 

 

ECOG

0

1-2

 

 

 

Гистологический вариант

Эпителиоидный

Не эпителиоидный

 

 

 

Пол

Женский

Мужской

 

 

 

Точность диагностики

Максимальная

Недостаточная

 

 

 

Лейкоциты

<8,3 × 109

≥8,3 × 109

 

 

 

PDL-1

Отрицательный <5%

Положительный >5%

 

 

 

5.ЛЕЧЕНИЕ

5.1.Локализованный опухолевый процесс (стадии I–III)

5.1.1.Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является основным методом лечения локализо- ванного процесса. Методами выбора являются:

радикальная экстраплевральная пневмонэктомия с резекцией блока ге- ми-диафрагмы и перикарда;

плеврэктомия  (декортикация) стандартная или расширенная.

Операция должна проводиться в крупном многопрофильном лечебном учреждении опытным хирургом. Хирургическое лечение показано больным, имеющим:

удовлетворительное общее состояние;

сохранную лёгочно-сердечную функцию;

эпителиоидный тип опухоли;

N0–1.

Различные исследования показывают преимущество плеврэктомии по сравнению с расширенной экстраплевральной плевропульмонэктомией.

5.1.2. Комбинированное лечение

Комбинированное лечение предполагает предоперационную ХТ пеметре- кседом и цисплатином 2–3 курса с последующим хирургическим вмешатель- ством и послеоперационной ЛТ в СОД 50–60 Гр, что позволяет обеспечить медиану общей продолжительности жизни, равную 43,3 мес., и 2летнюю

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

МЕЗОТЕЛИОМА ПЛЕВРЫ

57

 

 

 

общую выживаемость, равную 77 %. Показания к комбинированному лече- нию определяются индивидуально, исходя из общего состояния пациента, распространённости процесса, эффективности ХТ, технических и кадровых возможностей стационара. Алгоритм диагностики и лечения локализованной МП представлен на рис. 1.

Мезотелиома

 

 

2+ class="tr3 td11">

Лабораторно-

 

2+ class="tr3 td13">

Плеврэктомия,

 

 

 

.2+ class="tr2 td17">

плевры

 

.2+ class="tr2 td10">

 

.2+2+ class="tr2 td18">

инструментальное

.2+ class="tr2 td12">

 

.2+2+ class="tr2 td19">

декортикация

 

.2+ class="tr2 td21">

 

.2+ class="tr2 td22">

Адъювантная ЛТ

 

 

I-III стадии

 

 

2+ class="tr6 td18">

и рентгенологическое

 

2+ class="tr6 td19">

легкого

 

 

 

.2+ class="tr10 td17">

(операбельная)

 

 

.2+2+ class="tr10 td18">

обследование

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr1 td12">

 

.2+2+ class="tr1 td19">

Резектабельная

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr4 td39">

опухоль

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr11 td18">

Торакотомия (возможно

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr10 td18">

проведение 2 курсов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr1 td40">

предоперационной ХТ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr5 td19">

Нерезектабельная

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr10 td19">

опухоль

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ХТ

Рисунок 1. Алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при локализованной мезотелиоме плевры.

5.2.Распространённый опухолевый процесс (стадия IV)

5.2.1.Системная лекарственная терапия (химиотерапия)

При невозможности выполнения оперативного вмешательства при ран- ней стадии МП и при распространённом опухолевом процессе применяется ХТ. В последние годы выделяют два основных режима ХТ первой линии — это платиносодержащие режимы в комбинации с пеметрекседом или гемцитаби- ном. Режимы лекарственного лечения МП представлены в табл. 4.

Таблица 4. Режимы химиотерапии, рекомендуемые при мезотелиоме плевры

Режимы химиотерапии

Гемцитабин 1000 мг / м2 в / в в 1й и 8й дни + цисплатин 75 мг / м2 в 1й день 1 раз в 3 нед.

Гемцитабин 1000 мг / м2 в / в в 1й и 8й дни + карбоплатин AUC-5 в 1й день 1 раз в 3 нед.

Пеметрексед 500 мг / м2 в / в в 1й день + цисплатин 75 мг / м2 в / в в 1й день 1 раз в 3 нед.

Пеметрексед 500 мг / м2 в / в в 1й день + карбоплатин AUC-5 в / в в 1й день 1 раз в 3 нед.

Гемцитабин 1000 мг / м2 в / в в 1й и 8й дни + оксалиплатин 80 мг / 2 в / в в 1й и 8й дни 1 раз в 3 нед.

Иринотекан 65 мг / м2 в / в в 1й и 8й дни + цисплатин 75 мг / м2 в / в в 1й день 1 раз в 3 нед.

Паклитаксел 175 мг / м2 в / в в 1й день + карбоплатин AUC-5 в 1й день 1 раз в 3 нед.

Доксорубицин 50 мг / м2 в / в в 1й день + цисплатин 75 мг / м2 в 1й день 1 раз в 3 нед.

Винорелбин 20 мг / м2 в / в в 1й, 8й, 15й дни 1 раз в 4 нед.

Винорелбин 25 мг / м2 в / в в 1й и 8й дни 1 раз в 3 нед.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

58

Практические рекомендации

 

 

Рекомендуется проведение 6 курсов ХТ с последующим динамическим наблюдением. Смена режима должна проводиться только при доказанном прогрессировании заболевания или в случае непереносимости лекарствен- ного лечения. При прогрессировании болезни по прошествии 6 мес. и более от последнего курса ХТ рекомендуется реиндукция режима I линии лечения. При раннем прогрессировании (на фоне ХТ или в ближайшие 6 мес. после её завершения) рекомендуется переход на II линию ХТ. Алгоритм диагностики

илечения диссеминированной МП представлен на рис. 2.

5.2.2.Плевроцентез и плевродез как методы лечения рецидивирующего гидроторакса

5.2.2.1.Показания к выполнению

Для МП характерно развитие гидроторакса, который может существенно ухудшать качество жизни и создавать угрозу жизни при выраженной ды- хательной недостаточности. Эвакуация жидкости из плевральной полости может быть произведена с помощью плевроцентеза (пункции плевральной полости), который представляет собой исключительно симптоматический метод лечения. Показанием для плевроцентеза служит наличие жидкости

вплевральной полости с уровнем выше 2–3 ребра (счёт спереди), сопро- вождающееся симптомами лёгочно-сердечной недостаточности (выражен- ная одышка в покое). При отсутствии клинических симптомов дыхательной недостаточности выполнение плевроцентеза не показано. У 70 % больных отмечается повторное накопление жидкости. При быстром и клинически зна- чимом накоплении плеврита, требующем повторных плевральных пункций

счастотой более 3 раз в мес., показано выполнение плевродеза (облитерации плевральной полости). Для создания плевродеза применяют лекарственные препараты с местно-раздражающим действием, такие как блеомицин или цисплатин, а также поверхностно активное вещество с неспецифическим склерозирующим эффектом — тальк. Применение плевросклерозирующих средств приводит к облитерации плевральной полости за счёт асептического воспаления плевральных листков, их склеивания (слипания) и последующего сращения париетальной и висцеральной плевры с прекращением продукции плеврального выпота.

5.2.2.2.Методика выполнения

Под местной анестезией выполняют пункцию плевральной полости и её дренирование (с помощью специального набора, например, плеврокана)

имаксимально эвакуируют жидкость (пассивно или активно с использованием шприца). Появление болевых ощущений и / или кашля косвенно указывает на расправление лёгкого и соприкосновение висцерального и париетального листков плевры. При большом объёме жидкости целесообразно периодически

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

Версия 2018

МЕЗОТЕЛИОМА ПЛЕВРЫ

59

 

 

 

каждые 2 часа временно перекрывать дренаж во избежание быстрого сме- щения органов средостения в противоположную сторону. После окончания процедуры выполняют рентгенологическое исследование с целью контро- ля расправления лёгкого. При недостаточном расправлении лёгкого и фор- мировании остаточной полости (вследствие длительного коллапса лёгкого изза накопления жидкости и его фиксации к грудной стенке или к диафрагме) введение склерозирующих препаратов бесперспективно. При эффективном осушении плевральной полости, когда жидкость остаётся в незначительном количестве только в плевральном синусе, лёгкое расправлено, признаков пневмоторакса нет, можно вводить склерозирующие препараты. Поскольку введение склерозирующих препаратов может сопровождаться тошнотой, рво- той и болевыми ощущениями вплоть до очень сильных, введение их должно предваряться внутривенным введением антиэметиков в стандартных дозах

ивнутриплевральной анестезией (50–100 мл 0,5 % раствора новокаина). При внутриплевральном введении цисплатина необходима также гипергидратация (1,5–2 л физиологического раствора в / в). После выполнения этих процедур плеврокан (дренаж) перекрывают на 1–2 часа. По истечении указанного вре- мени дренаж следует открыть для свободного истечения остаточной жидкости. Затем необходимо ввести через дренажную трубку лекарственный агент и уда- лить дренаж. Неудачи данной методики связаны в основном с недостаточно тщательным дренированием плевральной полости.

Наиболее эффективным склерозирующим веществом признан тальк. Введение его через плевральный катетер в виде суспензии эффективно у 70–90 % больных. Возможна также инсуффляция порошка талька во время торакоскопии. Препараты, рекомендуемые для проведения плевродеза, представлены в табл. 5.

Таблица 5. Препараты, рекомендуемые для проведения плевродеза

Препараты

Дозы, рекомендуемые на одно введение*

 

 

Блеомицин

15–30 мг

 

 

Цисплатин

50 мг

 

 

Тальк

2000–4000 мг

 

 

5фторурацил

500–1000 мг

 

 

Этопозид

150–200 мг

 

 

* Введение лекарственных средств внутриплеврально рекомендуется осуществлять не чаще 1 раза в нед., не более 3 введений в общей сложности

Осложнениями внутриплеврального введения препаратов могут быть болевой синдром, гипертермия, усиление одышки, ателектаз лёгкого, мие- лосупрессия, лёгочная и лёгочно-сердечная недостаточность, пневмония, эмпиема плевры. Плевроцентез и плевродез являются малыми хирургиче- скими вмешательствами и должны проводиться только в стационаре, хирур- гом с участием химиотерапевта. Следует учитывать системное воздействие

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2

60

Практические рекомендации

 

 

цитотоксических веществ, вводимых внуриплеврально, и по возможности не выполнять эту процедуру одновременно с химиотерапией во избежание усиления токсичности.

5.2.3. Лучевая терапия

ЛТ используется для уменьшения частоты локальных рецидивов после операции (СОД 50–70 Гр), а также в качестве паллиативного метода с обезбо- ливающей целью (СОД 20–30 Гр). В качестве самостоятельного метода лечения ЛТ не увеличивает выживаемость больных МП.

6. НАБЛЮДЕНИЕ

После завершения лечения динамическое наблюдение проводится с пе- риодичностью 1 раз в 3 мес. в течение первых 2 лет, далее — 1 раз в 6 мес. до общей продолжительности 5 лет. Обязательными диагностическими проце- дурами являются КТ грудной клетки, УЗИ шейно-надключичных, подключич- ных лимфатических узлов, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза.

2+ class="tr3 td33">

Мезотелиома плевры

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr3 td42">

IV стадии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr9 td42">

(неоперабельная)

 

 

 

 

 

.2+ class="tr3 td46">

Плеврэктомия,

 

 

.2+2+ class="tr3 td47">

Адъювантная лучевая

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr7 td50">

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr6 td37">

 

.2+ class="tr6 td45">

 

.2+ class="tr6 td46">

декортикация легкого (при

 

.2+ class="tr6 td45">

 

.2+2+ class="tr6 td47">

терапия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

резектабельной опухоли)

2+ class="tr4 td55">

 

 

 

2+ class="tr7 td57">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr10 td42">

Лабораторно-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr10 td42">

инструментальное

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr13 td42">

и рентгенологическое

 

 

 

 

 

Наблюдение

 

 

.2+2+ class="tr14 td60">

Рост опухоли

2+ class="tr9 td42">

обследование

 

 

.2+ class="tr14 td62">

Частичный ответ

 

 

.2+ class="tr14 td58">

до прогрессирования

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr13 td50">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+2+ class="tr1 td42">

Химиотерапия I линии

 

 

Стабилизация

 

 

Наблюдение

2+ class="tr9 td50">

 

2+ class="tr9 td47">

Химиотерапия II линии

 

 

.2+ class="tr1 td69">

болезни

 

 

.2+ class="tr1 td46">

до прогрессирования

 

 

.2+2+ class="tr1 td47">

или реиндукция I линии

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr9 td50">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2+ class="tr15 td72">

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.2+ class="tr6 td69">

Прогрессирование

 

 

 

 

 

.2+2+ class="tr6 td47">

Химиотерапия II линии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рисунок 2. Алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при диссеминированной мезотелиоме плевры.

ISSN 2587-6813 (электронное издание) Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2