Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза

Эффективный антитромботический препарат, который необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А₂ – индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора.

Тромбоциты – безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность её ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также лишь 10% ежедневное обновление пула тромбоцитов приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана на терапии аспирином сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов (в течение 7-10 дней).

Циклоокисгеназа имеет две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), аспирин блокирует обе изоформы, однако его активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления.

Для осуществления противовоспалительного (ЦОГ-2 зависимого) эффекта требуются значительно большие дозы аспирина, нежели для ингибирования функции тромбоцитов. Это связано с одной стороны с меньшей чувствительностью ЦОГ-2 к аспирину, а с другой с более коротким действием аспирина на ЦОГ-2 в лейкоцитах, вследствие возможности ресинтеза ЦОГ-2 в период жизни лейкоцитов в кровотоке.

Угнетение ЦОГ приводит к уменьшению образования циклических эндоперикисей, из которых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин – важнейший антиагрегант и вазодилятатор. Угнетение образования простациклина увеличивает риск тромбоза. Блокада тромбоксана осуществляется преимущественно вследствие воздействия аспирина на ЦОГ-1 в тромбоцитах, в то время как эффекты аспирина на образование простациклина осуществляются за счёт ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Малые и даже средние дозы аспирина, при достаточном эффекте на образование тромбоксана, минимально угнетают синтез простациклина – как за счёт возможности ресинтеза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к аспирину.

Имеются доказательства тому, что приём препаратов – ингибирующих ЦОГ-2, в два-три раза увеличивает риск сосудистых эпизодов, а назначение традиционных НПВС также ассоциируется с увеличением риска сосудистых событий, что связано с уменьшением образования простациклина.

Аспирин быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, его период полувыведения в кровотоке составляет всего 15-20 минут. Концентрация аспирина в плазме достигает пика через 30-40 минут, а подавление функции тромбоцитов через час после приёма. У широко используемых в последние годы кишечно-растворимых форм аспирина всасывание замедленно и пиковая концентрация в плазме наступает лишь через 3-4 часа.

Применение аспирина позволяет на 10-15% снизить частоту сердечно-сосудистой смерти и как минимум на 20% частоту не фатальных сердечно-сосудистых эпизодов у больных с высоким риском атеротромботических осложнений. Аспирин позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных стабильной и нестабильной стенокардией, ИМ с наличием и без наличия зубца Q на ЭКГ, после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), после операции коронарного шунтирования (КШ), у больных с цереброваскулярной болезнью, а также у больных с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения.

Доказана польза комбинации аспирина с другими антитромботическими лекарственными средствами:

Аспирин немного увеличивает риск желудочно-кишечных и внутричерепных геморрагий, однако его положительное влияние в отношении профилактики тромботических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеротромбоза, несомненно, превалирует.

Эффективность аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 30-50 мг до 1000-1500 мг и нет оснований полагать, что антитромботический эффект малых доз (50-100мг в день) уступает эффекту больших (650-1500 мг в день). При использовании малых доз действие аспирина на тромбоциты оптимально: при достаточной блокаде синтеза тромбоксана в наименьшей степени угнетается синтез простациклина. Кроме этого, при использовании малых доз аспирина в меньшей степени ингибируется образование простациклина и простагландина Е₂ слизистой желудка, что может ослаблять его местный ульцерогенный эффект.

Дипиридамол – представляет собой производное пиримидо-пиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известно два механизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан с повышением содержания в тромбоцитах ц-АМФ за счёт ингибирования фосфодиэстеразы – фермента, превращающего ц-АМФ в 5¹–АМФ. Второй механизм связан с блокадой захвата аденозина, и стимуляцией аденилатциклазного механизма тромбоцитов. Абсорбция дипиридамола варьирует, поэтому его системная биодоступность низкая. В последние годы создан препарат дипиридамола с улучшенной биодоступностью в комбинации с малыми дозами аспирина, данная лекарственная форма одобрена FDA в США и зарегистрированная в РФ.

Дипиридамол выводится из организма с желчью. Период полужизни составляет около 10 часов, поэтому его принимают дважды в день. Результаты исследований ESPS-2 (European Stroke Prevention Study-2), ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial) показали эффективность комбинации дипиридамола (лекарственная форма с модифицированным освобождением) и малых доз аспирина у больных с ишемическим не кардиоэмболическим инсультом или преходящим нарушением мозгового кровообращения.

У коронарных больных с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать “синдром обкрадывания”, обусловленный его коронародилатирующим действием. Исследований, показавших эффективность дипиридамила у больных ишемической болезнью, нет.

Тиклопидин и клопидогрел относятся к тиенопиридинам, механизм действия которых связан с селективным ингибированием АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов. Оба препарата превращаются в печени в активные метаболиты. Тромбоциты имеют три вида рецепторов к АДФ: регулируемый лигандами ионный канал Р2Х1, связанный с G-белком рецептор Р2Y1 и изученный в меньшей степени рецептор Р2Y12. Тиклопидин и клопидогрел необратимо модифицируют Р2Y12 рецептор, что в свою очередь приводит к ингибированию стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов. Начало действия тиенопиридинов отсрочено и связано это с необходимостью их превращения в печени в активные метаболиты, которые и осуществляют воздействие на тромбоциты.

Тиклопидин – эффективное антитромботическое средство, но обладающее нежелательными побочными эффектами, среди которых возможность развития гиперхолестеринемии и нейтропении. На терапии тиклопидином описаны случаи тромбоцитопении, анемии и тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Клопидогрел, созданный тем же разработчиком, что и тиклопидин, имеет лучший профиль безопасности и, практически, заменил последний в большинстве клинических ситуаций. Клопидогрел быстро всасывается и превращается в активный метаболит – SR 26334 с периодом выведения из плазмы равным 8 часам. Начало действия у клопидогрела наступает быстрее, чем у тиклопидина. Так, при использовании нагрузочной дозы клопидогрела в 300 мг ингибирование агрегации тромбоцитов начинается через 2 часа и достигает пика через 48 часов. Подавление АДФ-вызванной агрегации тромбоцитов зависит от дозы клопидогрела, после приёма первой дозы агрегация тромбоцитов подавляется на 40%. На фоне регулярного приёма препарата подавление агрегации тромбоцитов усиливается, а через 7 дней после отмены препарата полностью исчезает.

Величина нагрузочной дозы клопидогрела окончательно не установлена и составляет 300-600 мг, поддерживающая доза в большинстве случаев составляет 75 мг, однако в ряде случаев она может быть увеличена до 150 мг в сутки. Известны случаи значительной индивидуальной вариабельности подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на клопидогреле.

Клопидогрел является пролекарством и метаболизируется в печени в активный метаболит с помощью нескольких изоферментов цитохрома Р-450 (CYP). Исследования последних лет показали, что нередко встречаются полиморфизмы генов, при наличии которых активность ферментов, участвующих в превращении клопидогрела в печени в активный метаболит, снижена. Носительство аллеля CYP2C19*1 обеспечивает полностью функционирующий метаболизм, в то время как носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3, уменьшает функциональную активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел. Носительство аллеля CYP2C19*1, обеспечивающего нормально функционирующий метаболизм клопидогрела, отмечается только у 74% европейцев, оставшаяся часть популяции является носителями аллелей, уменьшающих активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел, среди которых превалируют носители аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3. Следует отметить, что известны и другие аллели с ослабленным метаболизмом: CYP2C19*4,*5,*6,*7,*8, но они встречаются редко и не имеют большого практического значения. У европейцев, среди всех носителей аллелей со сниженным метаболизмом клопидогрела, носители CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют 85%, а у азиатов до 99%.

Установлено, что фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты зависят от носительства различных аллелей CYP2C19. Носительство аллелей со сниженной функциональной активностью (CYP2C19*2 и CYP2C19*3) ассоциируется со снижением содержания активного метаболита клопидогрела, меньшим подавлением функции тромбоцитов и, по данным ряда исследований, более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, включая тромбозы стентов, у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке.

Исследование носительства различных генотипов CYP2C19 можно провести с помощью фармакогенетического тестирования.

Нельзя исключить возможность наличия генетических вариантов других изоферментов цитохрома Р450, участвующих в образовании активного метаболита клопидогрела.

Клопидогрел сравнивался с аспирином в исследовании CAPRIE и показал несколько большую эффективность в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых эпизодов у больных высокого риска (недавно перенесших инфаркт миокарда, инсульт или имеющих клинические проявления периферического атеросклероза).

Комбинация клопидогрела с аспирином оказалась эффективнее монотерапии аспирином при острых коронарных синдромах и ЧКВ.

Однако, комбинация клопидогрела с аспирином не обнаружила преимуществ по сравнению с монотерапией клопидогрелом у пациентов, перенесших ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения; по сравнению с монотерапией аспирином у больных с высоким риском атеротромботических осложнений; по сравнению с терапией АВК в отношении профилактики системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Тем не менее, комбинация клопидогрела с аспирином оказалась эффективнее монотерапии аспирином в профилактике ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий в случаях, когда применение АВК оказалось по разным причинам невозможным.

Под резистентностью к пероральным антитромбоцитарным препаратам (аспирин и клопидогрел) понимают с одной стороны – неспособность препарата предотвратить тромботический эпизод у конкретного больного, а с другой – недостаточное подавление функции тромбоцитов на фоне приёма антиагрегантов по результатам различным лабораторных тестов.

Согласно общему мнению экспертов, в настоящее время нет достаточных данных, указывающих на то, что обязательное исследование функции тромбоцитов во время применения антитромбоцитарных препаратов может повысить клиническую эффективность лечения. Это связано, прежде всего, с отсутствием адекватной стандартизации используемых методик. Антитромбоцитарные препараты должны назначаться в соответствии с клиническими показаниями в дозах, эффективность и безопасность которых документирована в крупных контролируемых клинических испытаниях.

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. Известны две группы АВК: производные индандиона (к которым относится фенилин) и кумарина. К кумариновым производным относятся аценокумарол и варфарин. По мнению экспертов кумариновые производные имеют преимущества перед индандионовыми, что обусловлено их лучшими фармакокинетическими свойствами, способствующими более предсказуемому и стабильному антикоагулянтному “ответу”, а также удобному для больного (однократному в сутки) приёму препарата. Кроме того, основную часть доказательной базы эффективности АВК составляют исследования, в которых в качестве антикоагулянта использовалось производное кумарина варфарин. Поэтому эксперты рекомендуют при показаниях к АВК в первую очередь использовать варфарин. Применение в качестве АВК производного индандиона (фенилин) возможно лишь в случае непереносимости производных кумарина. В данном документе при упоминании об АВК имеется в виду варфарин.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и ®-варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)-варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем ®-варфарин. (S)-варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), R-варфарин – посредством CYP3А4, CYP1А1, CYP1А2. Таким образом, ключевым ферментом биотрансформации варфарина можно считать именно CYP2C9. Молекулой-мишенью для АВК является субъединица 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса (витамин К-эпоксидредуктаза, VKORC1).

С помощью витамин К-эпоксид-редуктазы происходит превращение витамин К-эпоксида в его активную форму (витамин К-гидрокуинон), которая является кофактором для реакции карбоксилирования, необходимой для синтеза полноценных витамин К-зависимых факторов свертывания.

После приема внутрь производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, при этом изменение кишечной бактериальной флоры, синтезирующей витамин К, как в результате эндогенных причин, так и при приеме лекарств, оказывает антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта кумаринов.

После всасывания производные кумарина прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. На превращения витамина К в печени оказывают влияние молекулы свободного кумарина.

Начало действия АВК наступает через 12-72 часа. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижению образования витамин К-зависимых факторов свертывания – протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков γ-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA – белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са2+-зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Антагонисты витамина К уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы – протеинов C и S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания трёх витамин К зависимых факторов свертывания крови (II, IX и X факторов). Высокие стартовые дозы варфарина (10 мг и более) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений. Антагонисты витамина К не дают быстрого антикоагулянтного эффекта, их эффект в полной мере проявляется примерно через 5 суток. У больных высокого риска тромбоэмболических осложнений АВК следует назначать на фоне гепаринотерапии, которая в период насыщения АВК создаст необходимый антикоагулянтный эффект.

Элиминация АВК осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляет 40-50 часов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффекта – 36-72 часа, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

На сегодняшний день единственно возможным способом контроля терапии АВК является протромбиновый тест, с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО).

Протромбиновый тест моделирует часть физиологических реакций активации системы свертывания крови. Методика его выполнения была предложена Quick A.J. и соавт. в 1935 г. и состоит в определении времени свертывания цитратной плазмы после добавления тромбопластина и ионов Ca2. Чувствительность тромбопластинов зависит от способа их производства и различается у препаратов разных производителей. Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина. Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический диапазон МНО составляет от 2,0 до 3,0.

Исследования последних лет показали, что существуют генетические факторы, влияющие на чувствительность больного к варфарину. В частности, нередко встречающиеся у европейцев (включая жителей РФ) полиморфизмы генов, контролирующих изофермент цитохрома P450 2C9, участвующий в метаболизме S-изомера варфарина, и молекулу-мишень варфарина – витамин-К эпоксид-редуктазу (VКORС1), оказывают влияние на чувствительность пациента к препарату.

Результаты небольших исследований, проведенных в мире и РФ, указывают на возможность взаимного влияния полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1 на величину поддерживающей дозы варфарина и частоту кровотечений при условии стандартного насыщения препаратом. Установлено, что одновременное носительство полиморфизмов в генах CYP2C9 и VKORC1 (G3673A) требует минимальной поддерживающей дозы варфаринаи является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений и нестабильности МНО.

Ретроспективный анализ исследований с применением варфарина позволяет предполагать, что генотипирование по CYP2C9 и VKORC1 перед началом лечения может повысить безопасность начала лечения у носителей данных полиморфизмов. Начальная (стартовая) доза варфарина у носителей функционально дефектных аллелей (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) а также у носителей генотипа АА VKORC1 должна быть меньше стандартной нагрузочной дозы, которая, как правило, составляет 5 мг в сутки. В настоящее время активно разрабатываются алгоритмы расчётов стартовой и поддерживающей доз варфарина в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1. Одна из схем расчета насыщающей и поддерживающей доз варфарина с учетом генотипирования и других факторов, оказывающих влияние на метаболизм препарата представлена на международном сайте: www.WarfarinDosing.org.

Тем не менее, до завершения проспективных исследований, запланированных с целью сравнения стандартного и фармакогенетического подходов к подбору дозы варфарина, эксперты не считают целесообразным рекомендовать обязательное фармакогенетическое исследование перед началом терапии варфарином.

3.1.1. Всем больным со стабильной стенокардией при отсутствии абсолютных противопоказаний (желудочно-кишечное кровотечение, аллергия к аспирину) рекомендован неограниченно долгий (пожизненный) приём аспирина в суточной дозе 75-100 мг.

3.1.2. У больных стабильной стенокардией клопидогрел в суточной дозе 75 мг может быть альтернативой аспирину при аллергии или непереносимости последнего.

3.2.1. Больным, перенесшим острые коронарные синдромы с подъёмом и без подъёма сегмента ST на ЭКГ, рекомендуется неограниченно долгий (пожизненный) приём аспирина в суточной дозе 75-100 мг.

3.2.2. Больным, перенесшим острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST на ЭКГ, рекомендуется продолжать применение клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 12 месяцев в добавлении к аспирину.

3.2.3. Больным, перенесшим, острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на ЭКГ, независимо от того, проводилась ли им тромболитическая терапия, рекомендуется продолжать прием клопидогрела по крайней мере до 4-х недель в суточной дозе 75 мг. Существует точка зрения, что продление лечения клопидогрелом до 1 года оправдано не зависимо от того, какое лечение проводилось в остром периоде заболевания.

3.2.4. У больных с аллергией на аспирин следует неопределённо долго использовать клопидогрел в суточной дозе 75 мг.

3.2.5. При непереносимости и аспирина и клопидогрела для вторичной профилактики коронарных осложнений атеротромбоза оправдано применение антагонистов витамина К с целевыми значениями МНО 2,0-3,0.

3.2.6. У больных, перенесших инфаркт миокарда и имеющих дополнительные факторы риска тромбоэмболических осложнений (тромб в полости сердца, артериальные тромбоэмболии в анамнезе, фибрилляция предсердий, искусственные клапаны сердца), целесообразно использовать комбинацию антагонистов витамина К (МНО 2,0-3,0) с малыми дозами аспирина (75-100 мг в день). Длительность применения антагонистов витамина К зависит от показаний к их использованию: от как минимум 3 месяцев при наличии тромба в полости сердца до пожизненной при фибрилляции предсердий и искусственных клапанах сердца.

Примечание: целевые значения МНО у больных с механическими протезами клапанов сердца могут быть выше в зависимости от вида протеза, его позиции и наличия дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений.

3.3.1. Всем пациентам, перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (балонная ангиопластика и/или стентирование) рекомендуется неограниченно долгий (пожизненный) приём аспирина в суточной дозе 75-100 мг.

3.3.2. У пациентов с установленным голометаллическим (без лекарственного покрытия) стентом рекомендуется комбинация аспирина (75-100 мг в сутки) с клопидогрелом (75 мг в сутки). Длительность приёма клопидогрела должна составлять 12 месяцев.

3.3.3 У пациентов с установленным голометаллическим (без лекарственного покрытия) стентом и высоким риском кровотечений длительность приёма клопидогрела может быть уменьшена до 2-4-х недель.

3.3.4. У пациентов с установленным стентом, выделяющим антипролиферативные лекарства (стент с лекарственным покрытием), длительность приёма комбинации аспирина (75-100мг в сутки) и клопидогрела (75 мг в сутки) должна составлять как минимум 12 месяцев. Результаты немногочисленных наблюдательных исследований показали, что при отсутствии кровотечений и других противопоказаний двойная антитромбоцитарная терапия может быть продолжена, однако её длительность не определена.

3.3.5. Для пациентов с установленным стентом и имеющих абсолютные показания к приёму антагонистов витамина К предлагается использовать тройную антитромботическую терапию: варфарин (целевое МНО 2,0-2,5) + аспирин 75 мг в день + клопидогрел 75 мг в день. В случае установки голометаллического (без лекарственного покрытия) стента длительность применения клопидогрела должна составлять как минимум 2-4 недели, а при установке стента с лекарственным покрытием не менее 12 месяцев.

3.3.6. У пациентов, перенесших коронарное стентирование, рекомендуется использовать клопидогрел, а не тиклопидин.

3.3.7. При непереносимости аспирина у больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, следует использовать производные тиенопиридина, а не дипиридамол.

3.3.8. У пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство применение антагонистов витамина К не рекомендуется, если в ним нет специальных показаний (см. пункт 3.3.5.).

3.4.1. Всем пациентам, перенесшим коронарное шунтирование, рекомендуется неограниченно долгий (пожизненный) приём аспирина в суточной дозе 75-100 мг. Существует мнение, что у стабильных больных терапию аспирином лучше начинать после операции.

3.4.2. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование, не рекомендуется к аспирину добавлять дипиридамол.

3.4.3. У больных, перенесших коронарное шунтирование и имеющих аллергию к аспирину, в качестве антиагреганта рекомендуется клопидогрел (нагрузочная доза в 300 мг через 6 часов после операции, а затем 75 мг в день неограниченно долго).

3.4.4. Существует мнение экспертов, что у больных, подвергнутых коронарному шунтированию в связи с острым коронарным синдромом без подъёма ST, к постоянному приёму аспирина следует добавить клопидогрел в дозе 75 мг в сутки на период от 9 до12 месяцев.

3.4.5. У пациентов, имеющих показания к коронарному шунтированию и получающих аспирин с клопидогрелом в связи с перенесенным обострением ишемической болезни сердца, клопидогрел следует отменить за 5-7 дней до предполагаемой операции, за исключением случаев, когда есть показания к неотложному хирургическому вмешательству.

3.4.6. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование, применение антагонистов витамина К не рекомендовано, если к ним нет специальных показаний.

3.4.7. У пациентов, перенесших коронарное шунтирование и имеющих показания к применению антагонистов витамина К (например, фибрилляция предсердий, искусственные клапаны сердца) предлагается использовать комбинацию аспирина (75-100 мг в день) и антагонистов витамина К (МНО 2,0-2,5).

Примечание: целевые значения МНО у больных с механическими протезами клапанов сердца могут быть выше в зависимости от вида протеза, его позиции и наличия дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений.

3.5.1. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений антагонисты витамина К (МНО 2,0-3,0) рекомендованы больным с хронической сердечной недостаточностью при наличии у них постоянной или пароксизмальной форм фибрилляции предсердий, искусственных клапанов сердца, тромба в полости сердца или эпизода системной тромбоэмболии в анамнезе.

Примечание: целевые значения МНО у больных с механическими протезами клапанов сердца могут быть выше в зависимости от вида протеза, его позиции и наличия дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений.

3.5.2. У больных с хронической сердечной недостаточностью антиагреганты рекомендуется использовать в случаях, когда необходимо осуществлять лечение и вторичную профилактику осложнений атеротромбоза (см. разделы 3.1-3.4).

3.6.1. У больных артериальной гипертонией антиагреганты рекомендуется использовать в случаях, когда необходимо осуществлять лечение и вторичную профилактику осложнений атеротромбоза (см. разделы 3.1-3.4).

3.6.2. В целях снижения риска геморрагического инсульта антитромботическую терапию следует начинать после стабилизации уровня артериального давления.

В основе антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий (ФП) лежит оценка риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий. Данные о частоте тромбоэмболий у пациентов, вошедших в группы контроля исследований, посвящённых изучению эффективности антитромботической терапии у больных фибрилляцией предсердий, послужили основой для выявления у них факторов риска ишемического инсульта. Факторы риска сформулированы в таблице 1.

На основе факторов риска создана удобная шкала, позволяющая врачу оценить риск ишемического инсульта у каждого пациента с фибрилляцией предсердий. Шкала получила название CHADS2. Каждая буква данной аббревиатуры соответствует английскому названию одного из факторов риска (С – хроническая сердечная недостаточность, Н – артериальная гипертония, А – возраст более 75 лет, D – сахарный диабет, S – инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе). Сумма баллов складывается из “стоимости”каждого фактора риска и определяет суммарный риск пациента. Все факторы риска, за исключением перенесенного инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения оцениваются в один балл, а наличие последнего в два балла. Оценив сумму баллов у каждого пациента с фибрилляцией предсердий, врач легко может оценить у него риск развития инсульта в течение ближайшего года и принять решение о необходимости проведения антитромботической терапии (рис.1).

Примечания: ФР – фактор риска, АГ – артериальная гипертония, ИИ – ишемический инсульт, ПНМК – преходящее нарушение мозгового кровообращения, СД – сахарный диабет, ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Согласно совместным рекомендациям трёх ведущих мировых кардиологических обществ (Американской ассоциации сердца, Американской коллегии кардиологов и Европейского общества кардиологов), опубликованным в 2006 году, все факторы риска тромбоэмболий разделены на три категории: слабые или менее значимые, факторы риска средней значимости и ассоциированные с высоким риском тромбоэмболий (см. таблицу 2).

Примечания: ФР - фактор риска, АГ – артериальная гипертония, ИИ – ишемический инсульт, ПНМК – преходящее нарушение мозгового кровообращения, СД – сахарный диабет, СЭ – системные (артериальные) эмболии, ФВ – фракция выброса левого желудочка, ХСН – хроническая сердечная недостаточность; * – возможно использовать минимально эффективную дозу аспирина – 75 мг в сутки; # – при механических протезах клапанов сердца целевое МНО>2,5.

Для большинства больных с фибрилляцией предсердий препаратами выбора для профилактики инсульта являются АВК (варфарин), в то время как применение аспирина возможно только при отсутствии каких либо факторов риска, либо при наличии у больного не более одного фактора риска средней значимости (см. таблицу 2).

3.7.1. Антитромботическая терапия для профилактики инсульта рекомендована всем больным с фибрилляцией предсердий за исключением лиц, имеющих абсолютные противопоказания.

3.7.2. Выбор антитромботического препарата для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий осуществляется на основе оценки риска инсульта и геморрагических осложнений у конкретного пациента.

3.7.3. У больных с фибрилляцией предсердий, имеющих высокий риск инсульта, определяющийся наличием хотя бы одного фактора риска высокой значимости (ишемический инсульт/ПНМК в анамнезе, митральный стеноз, механические протезы клапанов сердца) рекомендована неопределённо долгая терапия АВК со значениями МНО в диапазоне 2,0-3,0.

3.7.4. У больных с фибрилляцией предсердий, имеющих не менее одного фактора риска средней значимости (возраст старше 75 лет, артериальная гипертония, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка с фракцией выброса не более 35%), показана неопределённо долгая терапия АВК со значениями МНО в диапазоне 2,0-3,0.

3.7.5. Аспирин в суточной дозе 75-325 мг рекомендован больным с фибрилляцией предсердий и низким риском развития ишемического инсульта (не имеющим факторов риска ишемического инсульта).

3.7.6. У больных с фибрилляцией предсердий и механическими протезами клапанов сердца целевое значение МНО зависит от вида протеза, его позиции и наличия дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений, но не может быть меньше 2,5.

3.7.7. У больных с трепетанием предсердий антитромботическая терапия с целью профилактики инсульта проводится аналогично больным, имеющим фибрилляцию предсердий.

3.7.8. С целью первичной профилактики тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий и одним фактором риска средней значимости (возраст старше 75 лет (особенно у женщин), артериальная гипертония, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка с фракцией выброса не более 35%) альтернативой АВК может быть аспирин. При выборе препарата учитываются риск кровотечений, возможность достижения устойчивой и безопасной антикоагуляции, а также предпочтения пациента. Однако, по некоторым данным АВК эффективнее аспирина и у данной категории больных.

3.7.9. При наличии у больного с фибрилляцией предсердий не менее одного из “слабых” факторов риска ишемического инсульта (возраст 65-74 лет, женский пол, ишемическая болезнь сердца) в качестве альтернативы АВК можно рассматривать аспирин.

3.7.10. Выбор антитромботического препарата у больных с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции предсердий осуществляется аналогично больным, имеющим постоянную форму.

3.7.11. Потребность в антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий должна регулярно пересматриваться, особенно, в связи с возникающими у больного новыми показаниями и противопоказаниями.

3.7.12. У больных пожилого возраста с риском геморрагических осложнений и наличием показаний к АВК с целью первичной профилактики инсульта и системных тромбоэмболий, целевые значения МНО, по мнению экспертов, могут быть снижены до 2,0 (диапазон 1,6-2,5).

3.7.13.Тактика антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий, получающих АВК и подвергнутых стентированию коронарных артерий, изложена в разделе 3.3.

Для верификации противопоказаний и уточнения состояния потенциальных источников кровотечений до назначения АВК рекомендуется проведение следующих исследований у больного:

Начало терапии варфарином предусматривает назначение насыщающей дозы препарата 5-7,5мг в сутки в течение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы в зависимости от достигнутого уровня МНО. Меньшие стартовые дозы варфарина (не более 5 мг) рекомендуются больным старше 70 лет, лицам имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную недостаточность или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.

В период побора индивидуальной дозы варфарина, контроль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. При получении двух последовательных значений МНО, находящихся в целевом диапазоне, следующее измерение следует провести через 1 неделю, а в дальнейшем МНО измеряется 1 раз в 4 недели. При изменении дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм АВК, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней. Алгоритм подбора дозы варфарина представлен в таблице. До получения результатов проводимых в настоящее время специальных рандомизированных исследований рутинное использование фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.

Примечание: * терапевтический диапазон МНО при применении варфарина без антиагрегантов составляет для больных с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии 2,0-3,0, при имплантации искусственных клапанов сердца 2,5-3,5, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0-3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0-2,5.

Доза варфарина на протяжении терапии может изменяться, в зависимости от показателя МНО (кратность измерения которого, в среднем, составляет 1 раз в 4 недели) и других факторов (сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия и др).

Существуют медикаменты и вещества растительного происхождения, влияющие на метаболизм АВК. При медикаментозном лечении больных, длительно принимающих АВК, следует отдавать предпочтение препаратам, действие эффект которых не сказывается на антикоагулянтном эффекте АВК. Необходимость в препаратах, влияющих на метаболизм варфарина, требует коррекции дозы последнего и дополнительного контроля МНО (через 3-5 дней после назначения нового препарата).

При наличии показаний, принятие решения о назначении АВК осуществляется на основании индивидуальной оценки пользы от назначения и возможного риска кровотечений. Противопоказаниями для назначения АВК являются клинические ситуации, при которых опасность развития серьезного кровотечения превышает потенциальную пользу от лечения АВК.

Абсолютными противопоказаниями к назначению АВК являются аллергия на препараты, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч в 1 мм³).

У больного, имеющего высокий риск тромбоэмболических осложнений, после проведения клинического обследования, подтверждающего отсутствие риска кровотечения в настоящий момент, АВК могут быть назначены.

Примечания: АВК – антагонисты витамина К, БАД- биологически активные добавки; * – снижение уровня альбумина плазмы приводит к тому, что большее число молекул кумарина находится в свободном состоянии, что повышает чувствительность к АВК; ** – за счет снижения скорости связывания кумаринов с альбумином из-за качественных изменений в последнем.

Основной опасностью терапии АВК является возможность развития кровотечения любой локализации. Очень редко встречаются аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.

Возникновение большого кровотечения (потенциально фатального, приведшего к нарушениям сердечной или дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии АВК после большого кровотечения возможно лишь в случае обнаружения и устранения причины кровотечения. Целевой диапазон МНО у пациентов, перенесших кровотечение, должен быть снижен до 2,0-2,5.

Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены АВК впредь до остановки кровотечения, поиска его возможной причины и коррекции дозы варфарина. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.

Наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время насыщения АВК необходим контроль анализов мочи для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь.

У больных с анамнезом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно один раз в год проводить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и дважды в год курсы противоязвенной терапии. При появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения язвенной болезни или гастрита, целесообразно проведение внеочередной ЭГДС.

Назначение варфарина больным с артериальной гипертонией возможно только после достижения адекватного артериального давления. В период дестабилизации артериальной гипертонии варфарин необходимо отменить и возобновить лечение только после коррекции гипотензивной терапии и стабилизации артериального давления.

Наиболее частой проблемой у больных с артериальной гипертонией, принимающих АВК, являются носовые кровотечения, возникающие при повышении артериального давления. Необходимо разъяснить пациенту, что развившееся носовое кровотечение, в первую очередь может быть обусловлено повышением артериального давления. Быстрый дополнительный прием больным гипотензивных препаратов часто способствует прекращению кровотечения в домашних условиях.

Необходимо проинформировать пациента, что в случае развития большого кровотечения ему необходимо срочно связаться с врачом. В случае развития незначительной кровоточивости (десневая кровоточивость, носовое кровотечение, синяки, потемнение цвета мочи, появление незначительного количества крови в кале при дефекации) необходимо проинформировать врача и самостоятельно пропустить прием варфарина.

Тактика врача при бессимптомном повышении МНО определяется степенью его повышения, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К₁), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса), рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы. К сожалению, в нашей стране из предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену антагонистов витамина К, ввести протромбиновый комплекс (Протромплекс 600) и свежезамороженную плазму, соответствии с рекомендациями производителя. Пероральная форма витамина К₁ (в дозе 1-2 мг), назначение которой позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрирована в России и пока отсутствует на отечественном фармацевтическом рынке.

Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К₁. Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приёма наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К зависимых факторов свёртывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% раствор в масле витамина К₁, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так как доза витамина К₁, равная 10мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.

Риск кровотечений возрастает при проведении любых инвазивных вмешательств – стоматологические, офтальмологические, урологические процедуры, фиброскопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.

Проведение любых инвазивных вмешательств на фоне продолжающейся терапии варфарином способствует повышению риска периоперационных кровотечений. Альтернативой варфарину в период подготовки и проведения хирургического вмешательства является гепарин, как нефракционированный, так и низкомолекулярный.

Примечания: АВК – антагонисты витамина К, МНО- международное нормализованное отношение; * СЗП –свежезамороженная плазма; ** концентрат ПК – концентрат протромбинового комплекса.