
Клинические рекомендации
Трофобластические опухоли
Список сокращений
ЗТО – злокачественные трофобластические опухоли
ИПЗ – инвазивный пузырный занос
МКБ 10 – Международная классификация 10 пересмотра
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПЗ – пузырный занос
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией
РКТ – рентгеновская компьютерная томография
ТБ – трофобластическая болезнь
ТН – трофобластические неоплазии
ТО – трофобластические опухоли
ТОПЛ – трофобластическая опухоль плацентарного ложа
УЗКТ – ультразвуковая компьютерная томография
ХГЧ – хорионический гонадотропин человека
ХК – хориокарцинома
ЭКГ – электрокардиография
Термины и определения
Трофобластическая болезнь (ТБ) (синонимы «трофобластические опухоли» (ТО), «трофобластические неоплазии» (ТН)) – связанные между собой формы патологического состояния трофобласта: простой пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Понятие «трофобластическая болезнь» (ТБ), синоним «трофобластические опухоли» (ТО), «трофобластические неоплазии» (ТН) - включает связанные между собой формы патологического состояния трофобласта: простой пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидная трофобластическая опухоль. Трофобластические опухоли составляют 1% от всех онкогинекологических опухолей и поражают женщин преимущественно репродуктивного возраста. ТО характеризуются высокой злокачественностью, быстрым отдаленным метастазированием и, при этом, высокой частотой излечения только с помощью химиотерапии даже при наличии отдаленных метастазов. После излечения сохраняется репродуктивная функция у абсолютного большинства молодых женщин [1, 2].
1.2 Этиология и патогенез
ТО всегда являются результатом генетических нарушений беременности.
ТО характеризуются двумя различными биологическими процессами: персистенцией в организме матери трофобластических клеток после завершения беременности (феномен, наиболее часто встречается после частичного или полного пузырного заноса) и трофобластической малигнизацией (инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная опухоль). Злокачественная трансформация элементов трофобласта (цито-, синцитиотрофобласта, промежуточных клеток) может встречаться как во время беременности (нормальной и эктопической), так и после ее завершения (роды, аборт), но наиболее часто это происходит после полного пузырного заноса [2, 3].
1.3. Эпидемиология
В странах Европы ТН встречаются в 0,6-1,1:1000 беременностей (81), в США – в 1:1200 беременностей (30,33), в странах Азии и Латинской Америки – 1:200 беременностей, в Японии – 2:1000 беременностей.
1.4. Кодирование по МКБ 10
С58 – Злокачественное новообразование плаценты
1.5. Классификация
Гистологическая классификация трофобластических неоплазий (классификация FIGO, 2003 г.):
Стадия | Локализация новообразования | |||
---|---|---|---|---|
I |
Болезнь ограничена маткой |
|||
II |
Распространение новообразования за пределы матки, но ограничено половыми органами (придатки, широкая связка матки, влагалище) |
|||
III |
Метастазы в легких с или без поражения половых органов |
|||
IV |
Все другие метастазы |
|||
Количество баллов |
||||
0 |
1 |
2 |
4 |
|
Возраст (в годах) |
не больше 40 лет |
больше 40 лет |
||
Исход предшествующей беременности |
пузырный занос |
аборт |
роды |
|
Интервал* (мес.) |
менее 4 |
4-6 |
7-12 |
более 12 |
Уровень ХГЧ (МЕ/л) |
менее 103** |
103-104 |
104-105 |
более 105 |
Наибольшая опухоль, включая опухоль матки, (см) |
менее 3 |
3 – 5 |
более 5 |
|
Локализация метастазов |
легкие |
селезенка, почка |
ЖКТ |
печень, головной мозг |
Количество метастазов |
1-4 |
5-8 |
более 8 |
|
Предыдущая химиотерапия |
- |
- |
1 препарат |
два или более цитостатиков |
* интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии;
** низкий уровень ХГ может быть при трофобластической опухоли на месте плаценты.
При сумме баллов 6 и менее – низкий риск развития резистентности опухоли; 7 и более баллов – высокий.
2. Диагностика
2.1. Жалобы и анамнез
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарий: Более редкими являются жалобы на боли внизу живота, в грудной клетке, кашель, кровохарканье, головную боль, различные проявления токсикоза беременных, возможны явления тиреотоксикоза. В отдельных случаях пациентки самостоятельно обнаруживают метастазы во влагалище или опухоль в малом тазу, пальпируемую через переднюю брюшную стенку [1, 2].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – III)
2.2. Физикальное обследование
Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарий: При гинекологическом осмотре часто можно обнаружить увеличение размеров матки, несоответствие и сроку беременности, дню после родов, размягчение шейки матки. Кроме этого, можно пальпировать опухолевые образования в стенке матки, в малом тазу, во влагалище (чаще выявляются при осмотре в зеркалах).
Патогномоничным признаком развития трофобластической болезни является наличие у больной тека-лютеиновых кист, часто очень больших размеров. В связи с этим существует риск перекручивания ножки кисты либо нарушения целостности стенки кисты с развитием клиники «острого живота» [2].
2.3. Лабораторная диагностика
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – IIа)
Комментарий: в норме ХГ образуется в синцитиотрофобластических клетках плаценты, что обусловливает высокий уровень гормона у беременных. При этом первый триместр – период формирования, развития и прикрепления плаценты – характеризуется прогрессивным ростом уровня ХГЧ, а к концу первого триместра (11-12 недель) отмечается постепенное его снижение. Известно, что любое повышение уровня ХГЧ, не связанное с развивающейся беременностью, свидетельствует о возникновении ТО. Диагностическая чувствительность ХГЧ при трофобластической болезни близка к 100%. Наличие у больной репродуктивного возраста нарушений менструального цикла и беременности в анамнезе всегда требует исключения ТБ, путем определения уровня ХГ в сыворотке крови [1, 2, 3].
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – IIа)
Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств – IIа)
Комментарий: исследованию подвергаются удаленные при выскабливании полости матки ткани, а также материал, полученный в результате предшествующих различных хирургических вмешательств.
2.4. Инструментальная диагностика
Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарий: УЗКТ должно выполняться в день обращения пациентки.
-
Рекомендуется вакуум-аспирация пузырного заноса с контрольным острым кюретажем [2].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарий: Повторные выскабливания матки, биопсия опухоли могут привести к кровотечению, перфорации органа и выполнению неоправданных хирургических вмешательств, ухудшающих прогноз заболевания [2, 4].
Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств – Iа)
Комментарий: исследование должно выполняться в день обращения пациентки при подозрении на ЗТО [1, 2, 4].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
-
Рекомендуются следующие критерии диагноза ЗТО: плато/увеличение уровня бета – ХГ в сыворотке крови после удаления ПЗ в 3-х последовательных исследованиях в течение 2-х недель (1, 7, 14 дни исследования) или повышенный уровень ХГ через 6 и более месяцев после удаления ПЗ или гистологическая верификация опухоли (хориокарцинома, опухоль плацентарного ложа, эпителиоидная трофобластическая опухоль) [3].
Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – IIа)
3. Лечение
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарий: время обследования и начала лечения в специализированных отделениях по лечению ЗТО может составлять менее 48 часов. Отсрочка лечения может значительно ухудшить прогноз болезни [1, 2, 4].
3.1 Консервативное лечение
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIа)
Комментарий: Адекватная химиотерапия позволяет достичь полного выздоровления абсолютного большинства больных без применения дополнительных методов лечения [1, 3].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIа)
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – IIа)
Комментарий: Кровотечение из опухоли не является противопоказанием к началу химиотерапии, которую необходимо проводить одновременно с интенсивной гемостатической терапией. Неконтролируемое маточное кровотечение возможно купировать путем селективной эмболизации маточной артерии [1, 3, 6].
Планирование химиотерапии I линии для больных ЗТО:
Низкий риск | Высокий риск |
---|---|
MtxFA Метотрексат 50 мг в/м в 1,3,5,7 дни. Лейковорин 6 мг в/м во 2,4,6,8 дни, через 30 часов от введения метотрексата. Повторение курсов с 15-го дня х/т. |
ЕМА-СО Этопозид 100 мг/м2 в/в кап. в 1,2 дни. Дактиномицин 500 мкг в/в в 1,2 дни. Метотрексат 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией в дозе 200 мг/м2, в 1 день. Лейковорин 15 мг в/м через 24 часа от введения метотрексата, затем – каждые 12 часов – всего - 4 дозы. Циклофосфан 600 мг/м2 в/в в 8 день. Винкристин 1мг/м2 в/в струйно в 8 день. Повторение курсов с 15 дня химиотерапии (от 1-го дня химиотерапии). |
-
Рекомендуется оценка клинического эффекта по динамическому снижению уровня ХГЧ в процессе проведения химиотерапии: для группы низкого риска контроль ХГЧ в 0, 14, 28 дни и т.д. (перед началом каждого курса химиотерапии), для группы высокого риска контроль ХГЧ в 0, 7, 14, 22 дни и т.д. (еженедельно) [1, 3, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарий: Эффективное лечение соответствует динамическому прогрессивному еженедельному снижению сывороточного уровня ХГ [1, 3, 5].
Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств – Ib)
Комментарий: Основным критерием излеченности является нормальный уровень ХГЧ. Резистентность трофобластических опухолей – лекарственная устойчивость опухоли к стандартной химиотерапии первой линии. Ранние критерии резистентности ЗТО включают: увеличение уровня ХГ во время или по окончании химиотерапии (до 6 месяцев), зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней; плато или снижение уровня ХГ менее 10%, зафиксированное при 3 последовательных исследованиях в течение 10 дней [1, 3, 5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)
3.2 Хирургическое лечение
-
кровотечение из первичной опухоли или метастаза, угрожающее жизни пациентки;
-
резистентность первичной опухоли (при неэффективности стандартной химиотерапии первой и второй линии и отсутствии отдаленных метастазов);
-
резистентность солитарных метастазов опухоли (при отсутствии первичной опухоли и метастазов в других органах и наличии условий для одномоментного удаления всех резистентных очагов, и возможности проведения химиотерапии после операции) [1, 2, 3, 4, 5, 6].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – III)
Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – IV)
4. Реабилитация
-
Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии [2].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
5. Профилактика
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – III)
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – III)
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – III)
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – III)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Комментарий: Модификации режимов – несоблюдение доз цитостатиков и сроков лечения – являются самыми неблагоприятными факторами, влияющими на исход заболевания, приводя к развитию резистентности ЗТО [1, 2, 3, 4].
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)
Критерии оценки качества медицинской помощи
№ | Критерии качества | Уровень достоверности доказательств | Уровень убедительности рекомендаций |
---|---|---|---|
1 |
Выполнено еженедельное исследование сыворотки крови на ХГЧ после удаления ПЗ |
Iа |
A |
2 |
Выполнено морфологическое исследование соскоба из полости матки после удаления пузырного заноса |
Iа |
A |
3 |
Выполнено ультразвуковое исследование брюшной полости и малого таза после удаления ПЗ |
Iа |
A |
4 |
Выполнено рентгенологическое исследование легких после удаления пузырного заноса |
Iа |
A |
5 |
Произведена оценка группы риска резистентности по шкале ФИГО при установлении диагноза ЗТО для выбора химиотерапии первой линии |
Iа |
A |
6 |
Проведена химиотерапия первой линии в соответствии с группой риска |
Iа |
A |
7 |
Выполнено мониторирование эффективности лечения по уровню ХГЧ |
Iа |
A |
Список литературы
-
Мещерякова Л.А. Злокачественные трофобластические опухоли: современная диагностика, лечение и прогноз. // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук – М., 2005.
-
Клиническая онкогинекология: руководство для врачей. 2-е издание, переработанное и дополненное. Под редакцией Козаченко В.П. Москва: Бином; 2016.
-
Seckl M.J., Sebire N.J., Fisher R.A. et al. Gestational trophoblastic disease: ESMO clinical practice guidelines. // Ann. Oncol. – 2013. – V. 24 (Suppl 6). – P. vi39-vi50.
-
Мещерякова Л.А, Козаченко В.П., Чекалова М.А., Карселадзе А.И., Ветрова Н.А., Шелепова В.М. Трофобластическая болезнь: ошибки в диагностике и прогноз. // Акушерство и гинекология. – 2004. – Т. 4. – С. 50-55.
-
Мещерякова Л.А. Стандартное лечение трофобластической болезни. // Практическая онкология. – 2008. – Т. 9, №3. – С. 160-170.
-
Мещерякова Л.А., Козаченко В.П. Трофобластические опухоли: возможности хирургического лечения. // Вестник РОНЦ. – 2003. – Т. 4. – С. 36-42.
-
Мещерякова Л.А. Алгоритм диагностики злокачественных трофобластических опухолей. // Практическая онкология. – 2008. – Т. 9, №3. – С. 186.
-
Мещерякова Л.А. Алгоритм лечения больных злокачественными трофобластическими опухолями. // Практическая онкология. – 2008. – Т. 9, №3. – С. 187.
Приложение А1. Состав рабочей группы
-
Карселадзе А.И., профессор, д.м.н., заведующий отделом патологической анатомии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва;
-
Козаченко В.П., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва;
-
Кузнецов В.В., профессор, д.м.н., заведующий гинекологическим отделением ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва;
-
Мещеряков А.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва;
-
Мещерякова Л.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва;
-
Чекалова М.А., профессор, д.м.н., руководитель группы ультразвуковой диагностики отделения амбулаторных методов диагностики и лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.
Уровни достоверности доказательств | Описание |
---|---|
Ia |
Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований |
Ib |
Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном |
IIa |
Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании |
IIb |
Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном |
III |
Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль |
IV |
Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов |
Уровень убедительности рекомендации | Уровни достоверности доказательств | Описание |
---|---|---|
A |
Ia, Ib |
Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном |
B |
IIa, IIb, III |
Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях |
C |
IV |
Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества |
Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов.
Экономический анализ
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.
Метод валидизации рекомендаций:
Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.
Получены комментарии со стороны онкогинекологов и акушеров-гинекологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.
Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в пять лет с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с ЗТО. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.
При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.
Приложение В. Информация для пациентов
Всем пациенткам после удаления пузырного заноса следует:
-
Контролировать сывороточный уровень ХГЧ еженедельно до нормализации показателей (норма – 5 мМЕ/ мл) (желательно в одной лаборатории);
-
По достижении нормального уровня ХГЧ продолжать мониторинг последнего один раз в месяц – до года.
-
Обязательна контрацепция в течение 1 года от момента нормализации ХГЧ;
-
Гормональная контрацепция предпочтительна; но, необходимо помнить, что гормональные контрацептивы можно начать принимать только после нормализации уровня ХГЧ и восстановления собственного менструального цикла;
-
Обязательным является ведение менограммы не менее 3-х лет после пузырного заноса;
-
При возникновении плато (отсутствие снижения уровня) или прогрессивном увеличении уровня ХГЧ пациентка должна обратиться к онкогинекологу в срочном порядке.
Пациенткам репродуктивного возраста следует помнить:
При любых нарушениях менструального цикла более 2-х месяцев (аменорея, гиперполименорея, ациклические кровотечения) и наличии беременности в анамнезе (маточной, эктопической, роды, медицинские и самопроизвольные аборты) всегда необходимо определить уровень ХГЧ в крови.
Повышенный уровень ХГЧ может быть только при беременности, либо при развитии трофобластической болезни.
Если беременность не подтверждается данными УЗКТ, необходимо срочно обратиться к онкогинекологу.