Синдром Гийена-Барре у детей

Синдром Гийена-Барре (СГБ, Guillain-Barré syndrome) – острое поражение периферической нервной системы дизиммунной природы, характеризующееся быстро прогрессирующей мышечной слабостью с формированием вялых параличей и/или парестезии конечностей (монофазная иммуноопосредованная нейропатия).

Этиологические факторы синдрома Гийена-Барре окончательно не изучены, что позволяет именовать болезнь идиопатической полинейропатией. Имеются основания рассматривать целый ряд патогенных микроорганизмов в качестве этиологически значимых, поскольку инфицирование ими зачастую (в 66% случаев) предшествует развитию СГБ. В их числе фигурируют следующие: цитомегаловирус, вирус Epstein-Barr, Haemophilus influenzae тип b, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter jejuni и многие другие возбудители инфекционных болезней и процессов.

При этом Campylobacter jejuni является причинно-значимым инфекционным агентом у трети пациентов, а молекулярная мимикрия между ганглиозидами и липосахаридами (эпитопы G_M1, G_M1b, G_D1a, G_Q1b, GalNAc-G_D1a) данного микроорганизма способствует выработке антиганглиозидных антител. Высокие титры антиганглиозидных антител классов IgM, IgG и IgA, вступающие в реакции с эпитопами аксоплазматического отдела аксонов и миелиновой оболочки, обнаруживаются в сыворотке крови у 40% больных с СГБ.

Не исключается этиологическая роль некоторых видов профилактической иммунизации (противополиомиелитной, антирабической, противодифтерийной, противогриппозной и др.) в развитии СГБ. Риск развития болезни после противогриппозной вакцинации (H1N1) составляет порядка 1-2 случая на 1 миллион привитых.

Входе генетических исследований выявлена связь между антигенами HLA-54, HLA-CW1, HLA-DQB*3 и СГБ. Обнаружена положительная корреляция между острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатией и аллелем DQB1*0603 с уникальным эпитопом DQβED, а также отрицательная корреляции – с аллелями AQB1*0503, DQB1*0601, DQB1*0602 и DQB1*0603, характеризуемыми эпитопом RDP. Считается, что класс HLA является определяющим при различных вариантах СГБ, а сама болезнь представляет комплексное генетическое нарушение, на исход которого оказывают влияние генетические факторы и окружение.

K.H. Chang и соавт. (2012) описали 256 генов и 18 генных сетей, достоверно ассоциированных с СГБ; среди них наиболее частыми генами оказались FOS, PTGS2, HMGB2 и MMP9.

Болезнь вызывается аномальным Т-клеточным ответом, индуцированным инфекционным процессом. Возникает воспалительная нейропатия с перекрестной реактивностью между антителами к инфекционным агентам и антителами к нейроантигенам, поскольку липоолигосахариды в клеточной стенке бактерий напоминают ганглиозиды, а антиганглиозидные антитела формируются в ответ острые инфекции.

Таким образом, СГБ рассматривается, как приобретенная иммуноопосредованная нейропатия, развивающаяся вследствие аберрантной иммунной реакции на предшествующее иммуноактивирующее событие (перенесение вирусной инфекции, вакцинация и т.д.). Иммунопатологические реакции приводят к аутоиммунному повреждению тканей, ассоциированному с механизмами молекулярной мимикрии, участием суперантигенов и стимуляцией цитокинов.

Обнаружение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Campylobacter jejuni в миеломоноцитарных клетках позволяет предполагать представление нейритогенных антигенов Т-клеткам комплексом HLA класса II.

Начальным этапом в иммунопатогенезе болезни является представление антигена наивным Т-клеткам с их последующей активацией, циркуляцией по кровотоку и привязыванием к венулярному эндотелию периферических нервов. Затем Т-клетки пересекают гематоэнцефалический барьер, мигрируют через эндотелиальный слой в периваскулярную область и направляются в эндоневрий, задействуя механизмы молекул адгезии (селектины, лейкоцитарные интегрины и их контрарецепторы). Заключительным этапом в патогенезе СГБ является вхождение Т-клеток и аутоантител в эндоневрий вместе смакрофагами, где при помощи антительных и Т-клеточных механизмов идентифицируются аутоантигены на аксональных или шванновских клетках.

Описываемый процесс приводит к выраженному повреждению тканей, чему способствует акивный фагоцитоз клеток моноцитарно-макрофагальной линии.

При классической форме СГБ (острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия) происходит поражение волокон двигательных и чувствительных нейронов. При этом основными структурами, подвергающимися патологическому воздействию, являются преимущественно корни мотонейронов и смежные проксимальные сплетения. Характерен феномен выраженной сегментарной воспалительной демиелинизации, сопровождающейся очаговой и диффузной инфильтрацией Т- лимфоидными и моноцитарно-макрофагальными клетками на всех уровнях периферической нервной системы. Воспалительные клетки аккумулируются вокруг мелких сосудов эндоневрия/эпиневрия. Комплемент-опосредованное связывание антител с эпитопами, расположенных на поверхностной мембране шванновских клеток, предшествует Т-клеточной инфильтрации. Клинические проявления болезни являются прямым следствием нарушения сальтаторной проводимости по миелинизированным волокнам (возникает блок проведения).

Аксональные варианты СГБ (острая моторно-аксональная и моторно-сенсорная нейропатии) характеризуются отсутствием выраженных признаков воспаления и наличием аксональной дегенерации нервных волокон. Изменения в ЦНС при этих вариантах болезни вторичны по отношению к дегенерации аксонов. При острой моторно- аксональной нейропатии «иммунной атаке» подвержены, в первую очередь, двигательные узлы Ранвье. Острая моторно-аксональная нейропатия (ОМАН) и острая моторно- сенсорная аксональная нейропатия (ОМСАН) ассоциированы с антиганглиозидными антителами (GM1/GD1a/GM1b/GalNAc-GD1a); предполагается, что оба аксональных варианта СГБ вызываются антительно-опосредованной первичной аксональной дегенерацией или антительно-опосредованной ингибицией вольтаж-зависимых натриевых каналов.

Точные механизмы патогенеза синдрома Миллера-Фишера окончательно не изучены, но известно, что болезнь ассоциирована c повышенными титрами антиганглиозидных антител (преимущественно к GQ1b), как и стволовой энцефалит Бикерстаффа [1, 2, 9, 10, 20, 21].

Синдром Гийена-Барре – редкий вид острой демиелинизирующей патологии периферической нервной системы, встречающейся с частотой 1,0-1,9 случая на 100 тысяч населения у взрослых и 0,34-1,34 на 100 000 населения у детей.

Острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ОВДП) встречается в 77-78%, на долю аксональных вариантов синдрома Гийена-Барре (острая моторно- аксональная нейропатия - ОМАН, острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия - ОМСАН) в странах Запада приходятся 3-5%, а в Азии и Латинской Америке – 30-50%.

На долю синдрома Миллера-Фишера, острой панавтономной нейропатии, стволового энцефалита Бикерстаффа и других форм СГБ приходится не более 2% и более точных данных в доступной литературе не представлено [1, 2, 5, 10, 20].

G61.0 – Синдром Гийена-Барре

По современным представлениям, выделяют 8 форм (клинических вариантов/подтипов) СГБ:

1) острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (классическая форма синдрома Гийена-Барре),

2) острая моторно-аксональная нейропатия (ОМАН),

3) острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия (ОМСАН),

4) синдром Миллера-Фишера (СМФ),

5) острая панавтономная нейропатия (острый панавтономный синдром Гийена-Барре, острая пандизавтономия),

6) стволовой энцефалит Бикерстаффа (Bickerstaff),

7) фаринго-цервико-брахиальный вариант,

8) острая краниальная полинейропатия [1, 2, 10, 20, 21].

Классическими проявлениями болезни считаются прогрессирующий (восходящий) паралич мышц конечностей и дыхательной мускулатуры, что сопровождается расстройствами чувствительности по полинейропатическому типу; впоследствии у пациентов возникают вегетативно-трофические нарушения. Характерно внезапное появление неврологической симптоматики: болевой синдром (до 80%) и парестезии (20%); типичны атаксия, парезы мышц конечностей и параличи черепных нервов. Поражение симпатической нервной системы проявляется различными вегетативными нарушениями (гипертензия, постуральная гипотензия, профузное потоотделение, нарушения терморегуляции и т.д.). Паралич дыхательной мускулатуры является типичным и тяжелым осложнением острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, требующим проведения ИВЛ и/или трахеостомии у взрослых, в то время как у детей наблюдается примерно в 3% случаев.

Клиническая картина практически не отличима от ОВДП, за исключением того, что не отмечается поражения сенсорных волокон периферических нервов. В большинстве случаев заболевание протекает более тяжело, чаще пациентам требуется ИВЛ, чаще формируется остаточный моторный дефицит.

Клинические проявления этого варианта СГБ практически неотличимы от симптомов острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (мышечная слабость и сенсорный дефицит), но заболевание протекает более тяжело, а прогноз является гораздо более серьезным.

Отличительными чертами этого варианта болезни является наличие клинической триады в виде сочетания наружной офтальмоплегии (главный признак), атаксии и арефлексии, появляющееся в пределах первой недели после начала заболевания. Наиболее ранними симптомами синдрома Миллера-Фишера служат диплопия, иногда может наблюдаться двухсторонний парез лицевого нерва. Встречаются параличи/парезы лицевого нерва и бульбарные расстройства. По достижении максимальной выраженности, описываемые симптомы обычно сохраняются на протяжении 1-2 недель, иногда до 4-х недель, после чего отмечается постепенное восстановление неврологических функций (обычно оно бывает полным или практически полным). Характерным также является: отсутствие мышечной слабости в конечностях; отсутствие нарушения сознания или признаков вовлечения кортико-спинального тракта; повышение белка в ЦСЖ при цитозе менее 50 мононуклеарных клеток; нормальные результаты по данным электромионейрографии (ЭНМГ) или изолированное поражение чувствительных нервов.

Частыми симптомами болезни являются нарушения потоотделения, отсутствие слезообразования, фотофобия, тошнота, дисфагия, сухость слизистых оболочек носа и ротовой полости, сухость и отслойка кожи, а также нарушения дефекации (запоры, диарея). В числе ранних неспецифических проявлений заболевания фигурируют головная боль, летаргия, усталость, сниженная мотивация (к принятию инициативных решений), а также признаки вегетативных нарушений (ортостатическое головокружение, размытость зрения, сухость глаз, нарушения мочеиспускания). Крайне редко эта форма СГБ наблюдается у детей. В дебюте заболевания наиболее часты симптомы в виде нарушений, ассоциированных с ортостатической непереносимостью, а также расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушение функции потовых желез (судомоторная дисфункция). Могут отмечаться парасимпатические расстройства (боли в животе, рвота, запор, илеус, задержка мочи, расширение и ареактивность зрачков, потеря аккомодации). Крайне редко эта форма СГБ наблюдается у детей.

Характеризуется острым, внезапным дебютом в виде офтальмоплегии, атаксии, нарушения сознания, гиперрефлексии и наличия симптома Бабинского. Течение болезни монофазное или реже ремиттирующее-рецидивирующее. Крайне редко эта форма СГБ наблюдается у детей.

Характеризуется изолированной слабостью в лицевых, ротоглоточных, шейных мышцах, а также в мускулатуре верхних конечностей (без вовлечения нижних конечностей). Крайне редко эта форма СГБ наблюдается у детей.

Проявляется вовлечением в патологический процесс только черепных нервов. Крайне редко эта форма СГБ наблюдается у детей [1, 2, 5, 10, 20, 21]

В большинстве случаев течение болезни монофазное. В течении болезни принято выделять 3 стадии (периода): 1) период прогрессирования (не более 4-х недель), 2) период стойкой симптоматики (не более 4-х недель), 3) период восстановления (до 1 года).

В разграничении разных форм СГМ ведущим является электронейромиографическое исследование (ЭНМГ), по результатам которого выявляется демиелинизирующий или аксональных тип поражения периферических нервов.

При СГБ в периоде прогрессирования невозможно прогнозировать течение заболевания, поэтому все пациенты с подозрением на СГБ в периоде прогрессирования должны быть госпитализированы, так как возможно дальнейшее нарастание тяжести парезов с развитием дыхательных и сердечно-сосудистых нарушений. В периоде прогрессирования необходимо проводить мониторинг неврологических нарушений (степени парезов, нарушения глотания, изменения тембра голоса), артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, электрокардиографии (ЭКГ) и ЖЕЛ.

Комментарии: в анамнезе примерно у двух третей пациентов с острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатией за 2 недели до появления мышечной слабости отмечается перенесение эпизода острой респираторной инфекции или гастроэнтерита, иногда – травмы или оперативное вмешательство, реже – переохлаждение или профилактическая вакцинация.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Комментарии: Характерным является повышение содержания белка в ликворе по прошествии 1 недели после появления характерных симптомов болезни; присутствие в 1 мкл спинномозговой жидкости не более 50 моноцитов и/или 2 гранулоцитов; наличие феномена белково-клеточной диссоциации.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – А)

Комментарии:

Необходимо наличие по крайней мере одного из нижеперечисленных признаков не менее чем в 2 нервах или двух признаков в одном нерве, если все другие нервы невозбудимы и амплитуда М-ответа в дистальной точке составляет 90% и менее нижней границы нормы:

1.1 Скорость распространения возбуждения (СРВ) менее 90% от нижней границы нормы, или менее 85% при амплитуде М-ответа в дистальной точке менее 50% от нижней границы нормы;

1.2 Дистальная латентность М-ответа превышает верхнюю границу нормы более чем на 10%, или более чем на 20% в случае, если амплитуда М-ответа в дистальной точке ниже нижней границы нормы;

1.3 Наличие временной дисперсии или блока проведения возбуждения;

1.4 Латентность F-волны превышает верхнюю границу нормы более чем на 20%.

Нет вышеперечисленных признаков демиелинизации ни в одном нерве (исключая один признак в 1 нерве, если амплитуда М-ответа в дистальной точке более чем на 10% ниже нижней границы нормы), и по крайней мере в двух нервах амплитуда М-ответа в дистальной точке составляет 80% и менее от нижней границы нормы.

М-ответ не удается зарегистрировать ни в одном из исследованных нервов или есть ответ только в одном нерве с амплитудой М-ответа в дистальной точке более чем на 10% ниже нижней границы нормы.

СГБ у детей проводится со следующими состояниями:

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – А)

Комментарии: существуют 2 основных режима назначения детям с СГБ человеческих иммуноглобулинов^ж,вк для внутривенного введения:

1) по 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней (суммарная доза 2 г/кг массы тела);

2) по 2,0 г/кг в разделенных дозах в течение двух дней.

Первый из описываемых режимов более распространен и считается предпочтительным. У детей приоритетным считается применение 10% ВВИГ поскольку высокая 10% концентрации IgG позволяет снизить нагрузку объемом, приводит к значительному сокращению продолжительности инфузий.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – В)

Комментарии: применение плазмафереза снижает риск развития дыхательной недостаточности и необходимости ИВЛ, уменьшает период достижения способности к самостоятельному передвижению, способствует полному восстановления мышечной силы, снижает процент тяжелых последствий по прошествии 1 года. Объем заменяемой плазмы и оптимальное число процедур плазмафереза варьируют: необходимо удалить плазму в объеме от 140 до 250 мл/кг веса пациента за 2-х недельный курс лечения, другой протокол, используемый в США, замещение 200-250 мл/кг в течение 7-10 дней. При СГБ требуется не менее двух процедур плазмафереза для значимого снижения числа циркулирующих иммунных комплексов (при острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии легкой выраженности проводят 2 процедуры, а при умеренной и тяжелой – 4-5 процедур, через день). Плазмаферез проводят в непрерывном режиме или мембранным (фильтрационным) методом. Противопоказания для проведения плазмофереза: анемия тяжелой степени, выраженная тромбоцитопения, нарушения противосвертывающей системы крови, состояния/заболевания, связанные с повышенной кровоточивостью, тяжелая соматическая патология.

Комментарии: назначение кортикостероидов в лечении СГБ считается грубой ошибкой, поскольку: они не эффективны; обеспечивают дополнительную иммуносупрессию и риск вторичных инфекций; удлиняют период восстановления; увеличивают риск остаточных явлений; увеличивают риск развития дополнительных побочных эффектов – гипокалиемии, гипергликемии, артериальной гипертензия и др.

Комментарии: _с этой целью используются препараты Преднизолон^ж,вк и Метилпреднизолон^ж,вк. Кортикостероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон) [2, 10, 14, 15, 17, 19, 20].

Не требуется

Профилактики не существует. Тем не менее, лечение инфекций, вызванных Campylobacter jejuni, может рассматриваться в качестве меры профилактики СГБ (как классической формы болезни, так и ее аксональных и иных подтипов).

Дети с СГБ должны быть госпитализированы в инфекционный стационар. Длительность госпитализации не менее 1 месяца в связи с тем, что именно в течение этого времени возможно нарастание неврологической симптоматики и высока вероятность перевода ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии для проведения ИВЛ. В дальнейшем возможно проведение восстановительного лечения в условиях дневного стационара или амбулаторно. После выписки из стационара наблюдение за детьми, перенесшими СГБ должен осуществлять невролог по месту жительства в течение 1 года с частотой 1 раз в 3 месяца.

В прошлом СГБ являлся лидером по части неблагоприятных исходов и инвалидности среди нейроинфекций, уступая только острому эпидемическому полиомиелиту.

В настоящее время у большинства пациентов с СГБ отмечается выздоровление (на фоне проводимой терапии). Активное восстановление утраченных неврологических функций продолжается в течение примерно 1,5 месяцев; в дальнейшем темпы восстановления существенно снижаются.

Неврологические нарушения, сохраняющиеся по завершении острого периода болезни, впоследствии отмечаются у 7-22% детей (у взрослых пациентов – в 20-30% случаев).

Рецидив/рецидивы заболевания (изменение диагноза на хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, при более 3-х рецидивов) отмечаются у 5-10% пациентов. Летальность при СГБ может достигать 10%, хотя чаще регистрируется на уровне 2-5%.

Предикторами неблагоприятного прогноза или долгосрочной инвалидности при СГБ служат следующие факторы: быстрое прогрессирование и тяжесть болезни; признаки аксональных потерь при электромиографическом исследовании; потребность в ИВЛ>1 месяца; неспособность к ходьбе к 14-му дню болезни.

При острой моторно-сенсорной аксональной нейропатии у детей отмечается выраженная аксональная дегенерация с первичным поражением аксонов двигательных и чувствительных нервов. Впоследствии вероятно позднее и в ряде случаев неполное восстановление нарушенных неврологических функций (по сравнению с острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатией).

Вчасти случаев у пациентов с острой пандисавтономной нейропатией отмечается энцефалопатия. Для этого варианта СГБ характерен высокий уровень летальности (вследствие поражения сердечно-сосудистой системы и кардиоаритмий). Восстановление неврологических функций происходит медленно и не полностью.

При синдроме Миллера-Фишера происходит постепенное полное или почти полное восстановление неврологических функций.

Прогноз при стволовом энцефалите Бикерстаффа обычно благоприятен [1, 2, 5, 6, 21].