КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ИНЦИДЕНТАЛОМА НАДПОЧЕЧНИКОВ (ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА).

При выявлении на КТ ОНП необходимо оценить их размер, форму, топическое расположение и определить плотность в неконтрастную фазу. На КТ доброкачественные образования НП обычно гомогенные, плотность их невысока (менее 10—15 HU), контур достаточно четкий (1|θθθ0). Однако около трети доброкачественных ОНП (ДОНП) могут не иметь низкой «неконтрастной плотности». Для проведения дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей коры НП предлагается использовать показатели КТ плотности как в нативную фазу, так и на разных фазах выведения контраста (1|θθ00). Снижение КТ плотности через 10 минут после введения контраста более, чем на 50% свидетельствует в пользу ДОНП. Однако, при оценке показателей полувыведения контраста при КТ у опухолей с изначально низкой плотностью специфичность метода значительно ниже [4].

МРТ не имеет преимуществ перед КТ надпочечников. ДОНП на Т2-взвешенных изображениях имеют пониженную плотность (изоинтенсивны относительно печени) в сравнении с другими вариантами образований. При динамическом МРТ-исследовании НП с гадолинием определяется выраженное накопление контраста и его более медленное высвобождение при злокачественных новообразованиях, по сравнению с доброкачественными [4].

Дорогостоящий метод исследования. Проведение ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F–ФДГ) наиболее чувствительно в отношении злокачественных поражений.

Как правило, метод позволяет выявлять ОНП размерами более 1 см, при этом необходима высокая квалификация специалиста. УЗИ исследование имеет большое значение в диагностике кист надпочечников и миелолипом. Существуют патогномоничные УЗИ признаки таких образований: гиперэхогенная, однородная структура. При убедительном диагнозе (миелолипома, киста), подтвержденном КТ и УЗИ, ежегодное лабораторное обследование не требуется, рекомендовано наблюдение (УЗИ, размер). При больших размерах и молодом возрасте пациента, возможно, рассмотрение вопроса о хирургическом лечении. Особое внимание к кистозным образованиям, так как похожие признаки (участки некроза и кровоизлияний) могут быть при феохромоцитоме [4]!

Размер образований НП — важный критерий дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей. Вероятность злокачественной опухоли возрастает при больших размерах образований. Таблица 2.

Примечание: HU—единица Хаунсфилда.

Кортикостерома — доброкачественная опухоль коры НП, является вариантом эндогенного АКТГ- независимого гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга). При опухолях надпочечников, сопровождающихся выраженной гиперпродукцией кортизола, достаточно редкой является ситуация, когда образование выявлено случайно. При развернутой клинической картине гиперкортицизма, как правило, топические исследования проводятся целенаправленно для диагностики клинического варианта заболевания (поражение НП или гипофиза, АКТГ-эктопический синдром).

К основным клиническим признакам гиперкортицизма относят:

Проблема инциденталом надпочечника и гиперкортицизма наиболее актуальна с точки зрения субклинического варианта этого заболевания, который встречается у 5—20% больных со случайными находками в надпочечниках. Субклинический гиперкортицизм (пре-Кушинг синдром,СГК) характеризуется автономным (АКТГ—независимым) синтезом кортизола у пациентов, не имеющих клинических признаков гиперкортицизма. Однако, у пациентов с СГК значительно чаще выявляется избыточный вес, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, репродуктивные расстройства и остеопороз. Также, в 1,5% случаев СГК переходит в развернутый синдром Иценко-Кушинга (СИК) в течение года. Существуют противоречия о необходимости оперативного лечения синдрома субклинического гиперкортицизма, выявленного у больных с инциденталомой надпочечника. Необходимо выполнение рандомизированных клинических испытаний, для выработки оптимальной лечебной тактики(2|θθ00).
Наиболее редко встречается синдром циклического гиперкортицизма с эпизодической гиперсекрецией кортизола, при этом промежутки между пиками варьируют от нескольких дней до многих месяцев. При нормальных тестах и обоснованном подозрении на циклический вариант гиперкортицизма рекомендуется повторное тестирование, по возможности скорректированное по време- ни с манифестацией или усилением клинических признаков (2|θ000) [7].

ФХЦ надпочечника – образование исходящее из мозгового слоя надпочечника и продуцирующее катехоламины. Вненадпочечниковая ФХЦ (параганглиома) в зависимости от производной ткани может быть как гормонально-активной, так и гормонально-неактивной. Ранее считалось, что обязательным клиническим признаком ФХЦ является кризовая АГ, однако, по современным представлениям, заболевание может протекать и без повышения АД или характеризоваться, наоборот, эпизодами гипотонии [9]. Иногда подъемы АД могут быть настолько кратковременными, что их не успевают фиксировать.
В настоящее время известно, что более 30–40% ФХЦ могут иметь генетическую причину развития [9]. Таким образом, для всех пациентов с феохромоцитомой необходимо рассмотреть вопрос о генетическом обследовании (1|θθθ0).
Наследственная ФХЦ ассоциируется со следующими патологиями: синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2 типа), нейрофиброматоз 1 типа (NF1), болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) и семейные параганглиомы. В последние годы открыты новые малоизученные мутации генов EGLN1/PHD2, KIF1В, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, MAX и HIF2А. Генетически-детерминированные феохромоцитомы чаще диагностируют у пациентов младше 40 лет и, как правило, отличаются мультифокальным и двусторонним поражением.

Семейные параганглиомы обусловлены мутацией генов SDHB (большая часть), SDHD, SDHA и SDHC. При этом синдроме около 70% ФХЦ имеют вненадпочечниковую локализацию и, почти всегда, норадреналиновый (норметанефриновый) тип секреции.

ФХЦ в рамках болезни фон Гиппеля-Линдау характеризуются также, норадреналиновым типом секреции опухоли. Вненадпочечниковые поражения встречаются в 30% случаев. Другие проявления заболевания — гемангиоматоз сетчатки, гемангио- и нейробластомы ЦНС, кисты (поликистоз) или рак почки, мелкокистозная трансформация, нейроэндокринные опухоли и рак поджелудочной железы.

Сочетание ФХЦ с медуллярным раком щитовидной железы при синдроме МЭН 2 типа, обусловлен мутацией гена RET, ответственного за синтез тирозинкиназы. Вненадпочечниковая локализация и злокачественная феохромоцитома описываются в единичных наблюдениях (казуистически редко). Преимущественный тип опухолевой секреции – адреналиновый (метанефриновый). Другие клинические проявления синдрома: гиперпаратиреоз (МЭН 2А типа), ганглионейроматоз слизи- стых ЖКТ и марфаноподобная внешность ( МЭН 2В типа).

Болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа), ассоциирована с множеством нейроэндокринных опухолей (нейрофибром) внутренней и наружной локализации. Синдром нейрофиброматоза I типа диагностируется по типичным кожным проявлениям. При этом заболевании феохромоцитома встречается в 20-35% случаев. Частота вненадпочечникового поражения около 50% [8].

Альдостерома – образование надпочечника автономно продуцирующее альдостерон. Всегда характеризуется наличием АГ (2 и 3 стадии по JNC). Соответственно, предпринимать обследование, с целью выявления гиперальдостеронизма, у пациента без АГ не целесообразно(1|θ000).

В 35–75% случаев у пациентов может наблюдаться гипокалиемия, проявляющаяся мышечной слабостью, парезами, парестезиями и судорогами.

У 50–70% пациентов вследствие дистрофических изменений почечных канальцев, нефросклероза на фоне АГ и межуточного воспаления интерстиция почки на фоне гипокалиемии («гипокалиемическая почка») наблюдается никтурия, полиурия, гипоизостенурия [10].

Для большинства случаев инциденталом характерен низкий уровень ДГЭА-сульфата. Это исследование позволяет исключить андрогенпродуцирующую опухоль НП, такие образования сопрово- ждаются яркой клиникой у женщин — развитие признаков вирилизации, однако у мужчин единственным проявлением такого образования может быть усиление половой потенции. Высокий уровень ДГЭА-сульфата выявляется, также, при адренокортикальном раке [2].

Опухоли надпочечников, секретирующие эстрогены, встречаются редко, чаще у детей. Однако, из общего количества феминизирующих опухолей 40-50% встречаются у взрослых мужчин, тогда как у женщин такие опухоли не описаны, что видимо, связано с трудностью диагностики признаков повышенной феминизации организма у женщин.

Наиболее частым симптомом заболевания у мужчин является гинекомастия, наблюдаемая в 98% случаев. Развивается атрофия яичек, снижается либидо и потенция, уменьшается рост бороды и усов.

Диагностическими критериями является сниженный уровень гонадотропинов на фоне высокой секреции эстрагенов [2].

Диагностические тесты для подтверждения ЭГ

Определение в плазме свободных фракций метанефрина и норметанефрина—наиболее чувствительный метод (89,5–100 %), при специфичности 79,4 %–97,6 %. Пациент должен находиться 30 минут в горизонтальном положении, далее, также, в положении лежа проводят забор крови (2|θθ00). Преимущественные технологии определения: жидкостная хроматография с масспектро- метрией и электрохимический метод (2|θθ00).

Определение фракционированных метанефринов в суточной моче менее чувствительный метод (85,7–97,1 %) при специфичности (68,6–95,1 %). При этой методике обязательно определяют креатинин, в целях исключения ошибок при сборе анализа. Сбор суточной мочи проводят в трехлитровую стеклянную емкость с применением консерванта 10 мл 6 N соляной кислоты; первую утреннюю порцию мочи выливают, отмечают время; всю последующую мочу в течение суток собирают в трехлитровую стеклянную емкость с консервантом, последний раз—утром следующего дня в то же самое время; измеряют полученный объем в миллилитрах. Трехкратное превышение уровня верхней границы нормы может с большой долей вероятности предполагать наличие феохромоцитомы, что не требует проведения дополнительных лабораторных тестов и следующая задача – топическая диагностика опухоли.

Ложноположительные результаты могут быть вызваны использованием некоторых лекарственных препаратов или определенными состояниями (застойная сердечная недостаточность, стресс, депрессия, панические расстройства). Таким образом, отрицательный результат исследования катехоламинов на фоне приема вышеперечисленных препаратов, веществ и состояний является, в своем роде, высокоспецифичным тестом. Напротив, при приеме ингибиторов КОМТ, применяющихся для лечения болезни Паркинсона, возможно получение ложноотрицательного результата, что связано с влиянием на метаболизм катехоламинов. Таким образом, первичное обследование целесообразно проводить без отмены лекарственных средств оказывающих влияние на результаты исследования метанефринов, за исключением ингибиторов КОМТ. Таблица 6.

Примечание. +++ значительное увеличение; ++ умеренное увеличение; + незначительное увеличение; – минимальное увеличение или отсутствие увеличения.

Проведение теста с Клонидином (Клофелин, Гемитон, Катапрес) целесообразно при получении результатов фракционированных метанефринов плазмы в пределах «серой зоны» (до 4-х кратного повышения от верхней границы нормы или для мочевых фракций менее 1500 мкг/сутки норметанефрина и менее 750 мкг/сутки метанефрина). Тест используется для повышения спец- ифичности метода определения фракционированных метанефринов плазмы и мочи, так как с высокой вероятностью выявляет ложноположительные результаты. Центральный агонист альфа-2-адренорецепторов понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне, однако неспособен подавить секрецию катехоламинов в опухоли. Согласно стандартной методике, производится базальный забор крови и через 3 часа после приема Клонидина в дозе 0,3 мг на 70кг массы тела. Утром в день проведения пробы и накануне вечером пациенту отменяют, по возможности, все гипотензивные препараты которые он принимал ранее. В настоящее время, нет единого диагностического критерия для оценки теста с Клонидином. Большинство исследователей критерием для исключения феохромоцитомы считают снижение плазменного норметанефрина в пределах нормального диапазона. Специфичность метода, по данным некоторых исследований доходит до 100%, а чувствительность до 98%.

В сомнительных случаях («серая зона»), также, можно использовать измерение сывороточного уровня Хромогранина А, общий нейроэндокринный маркер. Данный показатель повышен у 86 % пациентов с феохромоцитомой. Показатель более 100 нг/мл может считаться положительным относительно наличия опухоли. Специфичность данного метода в отношении выявления феохромоцитомы равна 89%, чувствительность — 87% [8].

Определение АРС производится в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении не более 2 часов (до 10ч утра), перед забором крови пациент должен сидеть (лежать) в течение 5–15 минут. До выполнения теста пациент не должен придерживаться бессолевой диеты (в течение 2–3 дней), необходима коррекция гипокалиемии. Главным условием исследования является отмена на 4 недели препаратов значительно влияющих на АРС: спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид, другие диуретики и продукты из корня лакрицы (солодки). Если результаты АРС на фоне отмены вышеупомянутых средств не являются диагностическими, необходимо исследование АРС на фоне отмены других гипотензивных средств, в том числе и НПВС на 2 недели. Так как эстроген-содержащие препараты могут понизить уровень ПКР, что обусловит ложноположительный результат АРС, необходимо использовать уровень АРП.

Отмена всех влияющих на результат АРС антигипертензивных средств возможна у пациентов с умеренной гипертонией. При тяжелом течении АГ рекомендована замена на гипотензивные препараты минимально влияющие на АРС[10]. Таблица 7.

Для исключения артефактов забор крови должен отвечать следующим условиям:

¹ — определено на основе конверсионного коэффициента АРП (нг/мл/час) в ПКР (мЕд/л) – 8,2. Для недавно введенного автоматизированного определения ПКР конверсионный коэффициент 12.