КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ФЕОХРОМОЦИТОМЫ ПАРАГАНГЛИОМЫ

1.1.Показаниями для диагностики феохромоцитомы являются:

1.2.В качестве метода первичной диагностики ФХЦ/ПГ рекомендовано определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи.

1.3.Наибольшей диагностической точностью в определении метилированных производных катехоламинов (метанефрина, норметанефрина и метокситирамина) в биологических жидкостях обладает метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией или электрохимический анализ.

1.4.Забор крови для определения уровня метанефринов рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения с использованием соответствующих референсных интервалов.

1.5.Всем пациентам с положительным результатом тестирования необходимо углубленное обследование для исключения или подтверждения ФХЦ/ПГ.

1.6.Топическая диагностика ФХЦ/ПГ рекомендована только при наличии лабораторных данных о диагностически значимом повышении метанефринов.

1.7.Методом выбора в топической диагностике ФХЦ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза является компьютерная томография (КТ), обладающая лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования при сравнении с магнитно-резонансной томографией (МРТ).

1.8.МРТ показана пациентам при параганглиомах головы и шеи, а также при строгом индивидуальном ограничении лучевой нагрузки.

1.9.Сцинтиграфия с ¹²³I- или ¹³¹I-мета- йодбензилгуанидином (I-МЙБГ) показана при подозрении на метастатическое поражение, вненадпочечниковую (за исключением ФХЦ/ПГ головы и шеи) или рецидивирующую ФХЦ/ПГ, при перспективе терапевтического использования ¹³¹I-МЙБГ.

1.10.Позитронно-эмиссионная томография с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой в сочетании с КТ (ПЭТ/КТ-¹⁸F-ФДГ) обладает большей чувствительностью при метастатической ФХЦ/ПГ по сравнению со сцинтиграфией с ¹²³I-МЙБГ.

Феохромоцитома – это опухоль мозгового слоя надпочечника, состоящая из хромаффинных клеток, продуцирующая катехоламины (адреналин, норадреналин и дофамин). Параганглиома – это опухоль, состоящая из вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев грудной клетки, брюшной полости и таза. Мозговой слой надпочечника является одним из крупных параганглиев, поэтому надпочечниковые феохромоцитомы являются частным случаем параганглиомы. Параганглиомы также могут развиваться в парасимпатических ганглиях шеи и основания черепа вдоль языкоглоточного и блуждающего нервов, они не продуцируют катехоламины. Примерно 80–85% опухолей хромаффинной ткани являются феохромоцитомой, в то время как 15–20% – параганглиомой [1].

Распространенность феохромоцитомы/ параганглиомы (ФХЦ/ПГ) среди пациентов с гипертензией составляет 0,2–0,6%. ФХЦ/ ПГ может не диагностироваться при жизни. По данным аутопсии ФХЦ/ПГ выявляется у 0,05–0,1% пациентов. Примерно у 5% пациентов с инциденталомой надпочечника, обнаруженной во время анатомического вскрытия, диагностировали феохромоцитому. У детей с гипертензией распространенность ФХЦ/ПГ выше – около 1,7%. По меньшей мере у трети пациентов с ФХЦ/ПГ причиной заболевания является наследственная мутация. У пациентов с наследственным синдромом, ассоциированным с ФХЦ/ПГ, фенотипическая пенетрантность опухоли составляет 50% случаев, которая отличается мультифокальным ростом и более ранним возрастом манифестации, чем у пациентов со спорадической феохромоцитомой [2].

Известно, что ФХЦ/ПГ в большинстве случаев вырабатывает в больших количествах катехоламины и отсутствие лечения может привести к сердечно-сосудистым и церебральным катастрофам, вплоть до смертельного исхода. Со временем увеличивающаяся в размерах опухоль может вызвать компрессионный синдром. Выявление ФХЦ/ ПГ в рамках наследственных синдромов может быть поводом для своевременной диагностики и лечения других членов семьи пробанда. Распространенность злокачественной феохромоцитомы составляет 10– 17%. Злокачественность феохромоцитомы определяют не по обычным морфологическим и иммуногистохимическим критериям, а по наличию метастазов в нехромаффинной ткани. При мутациях в гене, кодирующем субъединицу В сукцинатдегидрогеназы (SDH-B), ФХЦ/ПГ имеет злокачественный характер более чем в 40% наблюдений [3].

Наиболее важный этап диагностики ФХЦ/ПГ – своевременно распознать признаки, симптомы и другие проявления заболевания, которые могут указывать на необходимость лабораторного обследования. Заподозрить ФХЦ/ПГ можно при симптомах, проявляющихся после приема некоторых препаратов (табл. 1) [4].

Также показаниями для диагностики феохромоцитомы являются отягощенный семейный анамнез, наличие ФХЦ/ПГ у пациента в анамнезе, наличие любых компонентов наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ (табл. 2) [2].

Показаниями для диагностики феохромоцитомы являются:

*– при блокаде β2-адренорецепторов, обладающих литическим действием при сокращении гладких мышц сосудов, возникает парадоксальное повышение АД (феномен проявляется при адреналиновом типе опухолевой секреции).

В качестве метода первичной диагностики ФХЦ/ПГ рекомендовано определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи. (1/++++)

Новые технические достижения и углубленное изучение метаболизма катехоламинов позволили доказать значительное преимущество исследования свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов мочи по сравнению с другими тестами. Метанефрины вырабатываются хромаффинными клетками надпочечников или опухоли метилированием катехоламинов ферментом катехоламин-О-метилтрансферазой, который также является непосредственным продуктом синтеза катехоламинов [4, 5].

Измерение катехоламинов мочи и ванилилминдалевой кислоты (ВМК) компрометировало себя множеством ложноотрицательных результатов, тогда как анализ метанефринов мочи имел более точные результаты. В настоящее время нет никаких доказательств какого-либо преимущества исследования разовой мочи в отличие стандартной суточной мочи. Для подтверждения полноты суточного сбора необходимо определение креатинина мочи [6]

J.W.M. Lenders и соавт. впервые подтвердили преимущество исследования свободных метанефринов плазмы для диагностики ФХЦ/ПГ. Диагностическая специфичность была схожа с другими тестами, однако чувствительность значительно выше. При наследственной ФХЦ/ПГ также отмечена очень высокая чувствительность – 97%, в то время как при использовании старых тестов она составила лишь 47–74%. В итоговом отчете этого исследования, проведенного на 800 пациентах, установлено, что преимущество определения метанефринов плазмы неоспоримо, даже по сравнению с комбинацией нескольких “старых” тестов. Высокая точность метода исследования свободных метанефринов плазмы в настоящее время подтверждена 15 независимыми исследованиями [7].

В пяти из 15 исследований было проведено сравнение определения свободных метанефринов плазмы и фракционированных метанефринов мочи. Результаты показали большую специфичность плазмы, чем мочи, однако все эти исследования имели разные ограничения и не сравнивались исключительно в рамках спектрометрических измерений [8].

Наибольшей диагностической точностью в определении метилированных производных катехоламинов (метанефрина, норметанефрина и метокситирамина) в биологических жидкостях обладает метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией или электрохимический анализ. (2/++--)

Фракционированные метанефрины могут определяться при помощи жидкостной хроматографии электрохимическими, флуорометрическими детекторами (LC-ECD) или тандемными масс-спектрометрами (LC-MS/ MS), а также при помощи иммунологического метода.

При сравнении результатов исследований, восемь из которых проведены с помощью LC-ECD и семь – посредством иммунологического метода, определено, что диагностическая чувствительность последнего является более низкой. В другом межлабораторном исследовании также показано, что иммунологический метод не только неточен, но и может значительно занижать плазменные концентрации метанефринов по сравнению с LC-ECD и LC-MS/MS. Таким образом, для диагностики ФХЦ/ПГ следует применять более точные и достоверные лабораторные методы [9].

Забор крови для определения уровня метанефринов рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения с использованием соответствующих референсных интервалов. (2/++--)

Забор крови для определения метанефринов плазмы для диагностики ФХЦ/ПГ необходимо проводить в положении лежа на спине. Это обусловлено быстрым клиренсом метаболитов катехоламинов и выраженным влиянием активации симпатической нервной системы при вертикальном положении на стимуляцию выработки норадреналина. J.W.M. Lenders и соавт. проанализировали результаты тестов, проведенных у 60 пациентов с эссенциальной гипертензией в положении лежа (после 30 мин покоя) и сидя. Отмечено снижение норметанефрина в положении лежа. При проведении дальнейших исследований на 872 пациентах подсчитано, что при проведении анализа крови в положении сидя ложноположительных результатов в 2,8 раза больше, чем в положении лежа [10].

Забор крови в положении лежа отнимает больше времени и приводит к дополнительным затратам. До проведения забора крови пациенты должны находиться в положении лежа не менее 30 мин. В случаях, когда по какой-то причине выполнение этой рекомендации невозможно, альтернативным вариантом является исследование фракционированных метанефринов мочи [6].

Всем пациентам с положительным результатом тестирования необходимо углубленное обследование для исключения или подтверждения ФХЦ/ПГ. (1/++--)

Несмотря на высокую чувствительность лабораторной диагностики, специфичность методов определения фракционированных метанефринов заставляет желать лучшего; положительные результаты не всегда подразумевают наличие опухоли. Согласно ретроспективным анализам, проведенным R. Yu и M. Wei на 1896 пациентах, ложноположительные результаты составляют 19–21% [11].

плазмы и мочи (ложноположительный результат)

++ – высокое увеличение; + – умеренное увеличение; – – без увеличения.

Более чем 75% всех ФХЦ/ПГ могут быть правильно диагностированы в зависимости от уровня повышения и характера секреции метанефринов. Например, совместное повышение норметанефрина и метанефрина редко является ложноположительным результатом и определяется по меньшей мере в половине случаев у пациентов с феохромоцитомой надпочечника. Выявление трехкратного повышения либо норметанефрина, либо метанефрина также обладает высокой специфичностью и не требует подтверждающих тестов [6].

Значимой проблемой интерпретации положительного результата теста являются невысокие показатели метанефринов, в которые попадают и четверть пациентов с ФХЦ/ ПГ, и в гораздо большей степени пациенты без опухоли или с опухолью надпочечника иного происхождения. В большинстве случаев причиной ложноположительного результата является нарушение техники проведения исследования, что требует повторного определения. Если же при повторном тестировании вновь получен положительный результат с невысокими показателями метанефринов, одним из методов дифференциальной диагностики является подавляющий тест с клонидином с измерением норметанефрина плазмы. Клонидин – центральный α2-адреномиметик, который ингибирует высвобождение норадреналина из периферических нервных окончаний, но не влияет на автономную опухолевую секрецию катехоламинов. Предполагается высокая специфичность теста – 100%, чувствительность 97%, однако эти данные не подтверждены в проспективных исследованиях [6].

Условием проведения теста с клонидином является отмена не менее чем за 48 ч симпатолитиков (в том числе адреноблокаторов). Тест выполняется при артериальном давлении (АД) более 110/60 мм рт. ст. и отсутствии постуральной гипотензии. Венозный забор крови на базальный норметанефрин плазмы выполняется в положении лежа на 20-й минуте. Затем клонидин принимают внутрь в дозе 0,3 мг/70 кг массы тела, через 3 ч после приема препарата проводят повторный забор крови, пробирки немедленно помещают в лед. ФХЦ/ПГ наиболее вероятна при повышенном уровне норметанефрина плазмы через 3 ч после приема клонидина.

В некоторых случаях при получении “серой зоны” уровня метанефринов приемлема выжидательная тактика – повторное тестирование через 6 мес.

Некоторые препараты, которые оказывают влияние на методы измерения (например, ацетаминофен, мезаламин, сульфасалазин в LC-ECD методе) или непосредственно на катехоламины (например, трициклические антидепрессанты), могут иногда значительно искажать результаты лабораторного теста (табл. 3) [12].

Возможной причиной ложноположительного результата может быть физиологический стресс на фоне тяжелого заболевания и интенсивной терапии и просто лабораторная ошибка. В таких случаях необходимо повторное тестирование после исключения всех возможных факторов влияния на показатели [6].

Некоторые специалисты предлагают исследование комбинации уровня хромогранина А крови и фракционированных метанефринов мочи [13].

При определении метаболита дофамина – 3-метокситирамина плазмы необходимо придерживаться специальной диеты. Забор крови должен быть сделан сразу после ночного сна [14].

Таким образом, всем пациентам с положительным результатом тестирования показано проведение дальнейшего диагностического обследования. Выбор дополнительного лабораторного исследования или переход на следующий уровень диагностики (визуализация) зависит от многосторонней клинической оценки [4].

Топическая диагностика ФХЦ/ПГ рекомендована только при наличии лабораторных данных о диагностически значимом повышении метанефринов. (1/++--)

Рекомендация основана на высокой отрицательной прогностической ценности современных биохимических тестов. Во избежание финансовых затрат и ненужной лучевой нагрузки необходимо лабораторное подтверждение ФХЦ/ПГ до проведения визуализирующих исследований. Исключение могут составлять некорректно проводимое биохимическое тестирование, когда очень высокий уровень метаболитов катехоламинов определяется как нормальный в результате лабораторного “hook”-эффекта (“оглушения”).

Однако, как известно, некоторые параганглиомы не проявляются повышением уровня метанефринов. Параганглиомы головы и шеи не имеют механизма биосинтеза катехоламинов и могут достигать больших размеров [15].

Методом выбора в топической диагностике феохромоцитомы органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза является компьютерная томография (КТ), обладающая лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования при сравнении с магнитно-резонансной томографией (МРТ). (2/+++-)

КТ с контрастированием является превосходным визуализирующим методом для уточнения локализации ФХЦ/ПГ с чувствительностью 88–100%. По данным КТ ФХЦ/ПГ может быть гомогенной или гетерогенной, солидной или кистозной структуры, с участками некроза и кальцинатами. 87–100% ФХЦ/ПГ имеют нативную плотность более 10 HU, процент “вымывания” (washout) может составлять более 60 через 15 мин [16].

В последние годы появился ряд исследований, в которых в качестве верифицирующего теста по отношению к “серой зоне” метанефринов предлагается оценка нативной плотности тканевого компонента опухоли надпочечника при КТ. При показателях менее 10 HU вероятность феохромоцитомы крайне мала, отрицательная прогностическая ценность низкой нативной плотности опухоли приближена к абсолютным значениям. На основании исследований ставится под сомнение необходимость исследования метанефринов у нормотензивных пациентов с низкой плотностью инциденталомы надпочечников. Полученные данные требуют дальнейших исследований [2].

ФХЦ/ПГ по данным МРТ отличается сигналом высокой интенсивности в T2-взвешенных изображениях, однако недавнее исследование показало, что феохромоцитома по данным МРТ диагностируется достаточно редко.

Использование нейодного контрастирования относительно безопасно для пациента с ФХЦ/ПГ и может проводиться без предварительной подготовки. Современные сканеры способны обнаруживать опухоли размерами от 5 мм и более. Так как большинство ФХЦ/ПГ локализуются в брюшной полости, в первую очередь должна быть проведена КТ брюшной полости. КТ предпочтительнее МРТ для поиска метастазирования в легкие [6].

МРТ показана пациентам при параганглиомах головы и шеи, а также при строгом индивидуальном ограничении лучевой нагрузки. (1/+++-)

По результатам некоторых исследований, чувствительность КТ при в ненадпочечниковой, рецидивирующей, метастатической опухоли и остаточной ткани составляет 57%, что ниже, чем у МРТ. Для параганглиом головы и шеи чувствительность МРТ составляет 90–95% [15].

1.9.Сцинтиграфия с ¹²³I- или ¹³¹I-мета- йодбензилгуанидином (I-МЙБГ) показана при подозрении на метастатическое поражение, вненадпочечниковую (за исключением ФХЦ/ПГ головы и шеи) или рецидивирующую ФХЦ/ПГ, при перспективе терапевтического использования ¹³¹I-МЙБГ. (2/+---)

В редких случаях ФХЦ/ПГ может не выявляться методом анатомической визуализации вследствие нестандартной локализации, небольшого размера, наличия хирургических артефактов или послеоперационных изменений. Такие опухоли могут быть обнаружены только функциональными методами исследования.

Для выявления ФХЦ/ПГ предпочтительнее использовать сцинтиграфию с ¹²³I-МЙБГ по сравнению с ¹³¹I-МЙБГ. Необходимо иметь в виду, что в 50% случаев отмечается физиологическое накопление изотопа в здоровых надпочечниках, которое также может быть асимметричным [17].

Чувствительность сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ составляет 85–88% для феохромоцитомы и 56–75% для параганглиомы, в то время как специфичность – 70–100 и 84– 100% соответственно. Чувствительность метода для выявления метастатической ФХЦ/ ПГ варьирует в пределах 56–83%, а для рецидивирующей составляет примерно 75%. Результаты метаанализа показали, что чувствительность и специфичность для ФХЦ равны 90%, тогда как чувствительность относительно параганглиомы составила 98%, а злокачественной ФХЦ/ПГ – 79%. Согласно результатам другого метаанализа (15 исследований) ФХЦ/ПГ, чувствительность метода составила 94%, а специфичность – 92%. Для ФХЦ/ПГ, связанной с дефектом фермента SDH (в особенности субъединицы B), чувствительность сцинтиграфии с¹²³I-МЙБГ составляет менее 50%. Подобные значения чувствительности указаны относительно параганглиомы головы и шеи, грудной клетки, мочевого пузыря и для рецидивирующей ФХЦ/ПГ [18].

Недавние исследования предположили, что эффективность сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ/ однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) схожа с позитронно- эмиссионной томографией (ПЭТ) с ¹⁸F-фтор- дофамином (¹⁸F-ФДОФА), ПЭТ с ¹⁸F-фтордиг идроксифенилаланином и ¹⁸F-фтордезокси- глюкозой (¹⁸F-ФДГ) для поиска ФХЦ/ПГ. Для параганглиомы или злокачественной феохромоцитомы сцинтиграфия с ¹²³I-МЙБГ менее предпочтительна, чем ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, ¹⁸F-ФДОФА и сканирование рецептора соматостатина с ¹¹¹In-пентетриотидом [15].

Для пациентов с метастазами ФХЦ/ПГ, имеющих противопоказания к оперативному лечению, результат сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ важен для принятия решения о возможности лечения ¹³¹I-МЙБГ.

Некоторые медицинские препараты могут снижать накопление ¹²³I-МЙБГ: 1) симпатомиметики; 2) вещества, блокирующие транспорт катехоламинов (например, кокаин и трициклические антидепрессанты); 3) блокаторы кальциевых каналов и некоторые α- и β-адреноблокаторы (например, лабеталол). Таким образом, необходимо отменить вышеперечисленные лекарственные средства примерно за 2 нед до исследования. Накопление ¹²³I-МЙБГ значительно снижено в некротизированных опухолях. Применение сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ у беременных противопоказано [<<l6, 6>].

1.10.Позитронно-эмиссионная томография с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой в сочетании с КТ (ПЭТ/КТ-¹⁸F-ФДГ) обладает большей чувствительностью при метастатической ФХЦ/ПГ по сравнению со сцинтиграфией с ¹²³I-МЙБГ. (2/+++-)

В пилотном исследовании B.L. Shulkin и соавт. [19] общая чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ составила 76%, но она была выше у пациентов со злокачественной опухолью (88%) по сравнению с пациентами с доброкачественной (58%) ФХЦ/ПГ. Дальнейшие исследования также показали превосходство ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ по сравнению со с цинтиграфией с ¹²³I-МЙБГ для обнаружения метастатической ФХЦ/ПГ. Общая чувствительность ПЭТ с 18F-ФДГ составляла 74–100%, с преимуществом для злокачественной ФХЦ/ ПГ, особенно при мутации SDHB [20].

Применение ПЭТ для беременных женщин противопоказано. Кроме того, есть данные, что некоторые препараты могут значительно уменьшить накопление радиоактивных веществ, применяемых для проведения ПЭТ, но информация крайне ограничена и необходимы дальнейшие исследования.

Всем пациентам с ФХЦ/ПГ показано рассмотрение вопроса о проведении генетического обследования. Генетический поиск должен основываться на конкретных фенотипических признаках заболевания и данных семейного анамнеза. (1/+++-)

С 1990 г. были открыты 14 генов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, EGLN1/PHD2, KIF1β, SDH5/ SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2α. Роль мутации EGLN1/PHD2, KIF1β и IDH1 как основная причина наследственной ФХЦ/ПГ не была подтверждена в других исследованиях. Роль мутации в HIF2α, отмеченной у некоторых пациентов, также требует подтверждения [6].

Существует несколько причин необходимости генетического тестирования у всех пациентов с ФХЦ/ПГ [2]:

1) более трети всех пациентов с ФХЦ/ПГ имеют наследственные мутации;

2) у более чем 40% пациентов с мутацией SDHB выявляется злокачественная ФХЦ/ПГ;

3) диагностирование наследственного синдрома у пробанда – залог своевременной диагностики и лечения других членов семьи;

4) возможность использования предимплантационной и пренатальной диагностики.

Пациенты с ФХЦ/ПГ могут иметь особенности, указывающие на высокую вероятность наследственного заболевания: отягощенный семейный анамнез, другие синдромальные проявления, мультифокальная, двусторонняя, рецидивирующая, вненадпочечниковая и злокачественная ФХЦ/ПГ [2].

После сообщения H.P.H. Neumann и соавт. [21] типирование основных генов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ (SDHB, SDHD, VHL, RET), проведено еще в восьми исследованиях, в общей сложности у 3694 пациентов с 1250 наследственными мутациями (33,8%). Самая распространенная мутация в гене – SDHB (10,3%), далее SDHD (8,9%), VHL (7,3%), RET (6,3%) и NF1 (3,3%). Наследственные мутации SDHC, SDHA, MAX и TMEM127 выявлялись с частотой менее 2%. При обследовании 315 пациентов с очевидно спорадической ФХЦ/ПГ не было выявлено ни одного случая мутации SDHAF2 [22].

Примечательно, что в обзоре литературы, который включал только очевидно “спорадических” пациентов, распространенность мутации составила 11,6% [23].

Таким образом, необходимость генетического исследования должна быть оценена для каждого пациента с ФХЦ/ПГ. Учитывая высокую стоимость, тотальный скрининг всех точек возможных мутаций нецелесообразен, исследование должно выполняться по определенному алгоритму, основанному на клинических, топических, лабораторных и анамнестических данных конкретного больного [2].

Минимум шесть различных синдромов, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, имеют четкие клинические признаки: нейрофиброматоз 1-го типа, синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2-го типа, болезнь фон Гиппеля–Линдау (см. табл. 2), SDHB-параганглиомы (рак почек), триада Карни (параганглиомы, эпителиоидная лейомиосаркома желудка, хондромы легких) и синдром Карни–Стратакиса (параганглиомы и стромальная карцинома желудка). Нет необходимости в определении мутации NF1, так как диагноз может быть поставлен на основании наличия минимум двух признаков синдрома. Тем не менее есть сообщения, что у некоторых пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа отмечается мягкое течение заболевания, когда можно предположить спорадическую ФХЦ/ПГ. Таким образом, необходим тщательный клинический поиск у всех пациентов с ФХЦ/ПГ для предположения наличия определенной мутации [2].

В обзоре B. Pasini и C.A. Stratakis [24] сообщено, что распространенность мутации гена SDHB зарегистрирована у 36% пациентов со злокачественной ФХЦ/ПГ. Кроме того, более высокий риск наблюдался в педиатрической практике. Тем не менее метаанализ 12 исследований показал, что заболеваемость и распространенность злокачественного варианта ФХЦ/ПГ у пациентов с мутацией гена SDHB составили 17 и 13% соответственно [6]. Таким образом, проведение генетического тестирования на мутацию гена SDHB обязательно для пациентов с метастазами ФХЦ/ПГ.

Доказано, что пациенты с наследственными мутациями заболевают в более молодом возрасте, чем пациенты со спорадической ФХЦ/ПГ [2]. Вероятность мутации у пациентов с ФХЦ/ПГ среди больных моложе 45 лет в 5 раз выше. Распространенность наследственных мутаций среди детей с ФХЦ/ ПГ особенно высока [25], скрининг в подобных случаях наиболее актуален. Неоднократно подтверждена высокая распространенность наследственных мутаций среди пациентов с двусторонней и мультифокальной ФХЦ/ПГ. Мутации в гене SDHB ассоциируются главным образом с вненадпочечниковой локализацией опухоли [6].

В работе B. Pasini и C.A. Stratakis [24] подробно изучены генотип-фенотипические корреляции, связанные с мутацией гена SDHx. Множественные опухоли головы и шеи, наличие отягощенного семейного анамнеза по отцовской линии указывают на мутацию гена SDHD. При мутации гена SDHB чаще диагностируется солитарная вненадпочечниковая опухоль при неотягощенном семейном анамнезе. Редкие мутации гена SDHC отличаются почти 100-процентной пенетрантностью клинических признаков заболевания. Мутации генов SDHA и SDHAF2 были описаны только у нескольких пациентов. Отрицательный результат определения мутации гена SDHB в опухолевых тканях предполагает наличие мутации в одном из других SDHx генах. Гормонально активные ФХЦ/ПГ, связанные с мутацией гена SDHx, лабораторно проявляются преимущественным повышением метокситирамина, реже – норметанефрина [26].

Наследственные ФХЦ/ПГ вследствие мутаций генов TMEM127 или MAX встречаются у пациентов с отягощенным семейным анамнезом, диагностируются в зрелом возрасте, с локализацией опухоли в надпочечниках. Обычно ФХЦ/ПГ, ассоциированные с мутацией TMEM127, синтезируют адреналин, в то время как пациенты с мутацией MAX имеют смешанный тип секреции [27].

Пациентам с вненадпочечниковой параганглиомой первично необходимо исключать весь спектр SDHх-мутаций, при метастатическом поражении – мутацию SDHB. (2/+++-)

Необходимо разъяснять пациентам смысл и результат генетического тестирования до и после его проведения. (неклассифицированная рекомендация)

Все молекулярно-генетические исследования должны быть проведены в аккредитованных лабораториях в целях обеспечения гарантии качества. Предварительно должно быть получено подписанное информированное согласие пациента на исследование. Пациент должен быть проконсультирован до и после проведения тестирования и проинформирован о подозреваемых наследственных синдромах, их диагностике и лечении, о диагностических результатах соответствующего генетического тестирования и риске передать заболевание своим детям.

Неверная оценка генетического тестирования или неправильные результаты могут привести к опасным последствиям для пациента и его семьи. Каждый результат должен интерпретироваться с осторожностью. Результат генетического тестирования при ФХЦ/ПГ может быть положительным (когда четко определена мутация), отрицательным (когда не обнаружено ни мутации, ни полиморфизма в последовательности ДНК) или неопределенным, когда обнаружен так называемый вариант неизвестного значения (VUS) [28]. Оценка каждого результата должна быть проведена с учетом клинической ситуации и индивидуального подхода к пациенту.

Всем пациентам с подозрением на ФХЦ/ПГ показана предоперационная подготовка α-адреноблокаторами. Исключением являются пациенты с гормонально неактивными опухолями головы и шеи. (2/++--)

Несмотря на то что рандомизированные контролируемые клинические исследования для сравнительной оценки эффективности неселективных и селективных α-адреноблокаторов еще не проводились, имеются ретроспективные данные, поддерживающие применение в первую очередь α-адреноблокаторов для снижения риска периопера ционных осложнений. Исследования подтвердили, что применение α1-адреноблокаторов связано с более низкими предоперационным диастолическим АД и интраоперационной частотой сердечных сокращений (ЧСС), лучшим исходом послеоперационного периода и меньшим количеством побочных эффектов, таких как реактивная тахикардия и плохо управляемая постоянная послеоперационная гипотония. Однако имеются исследования, которые не показали различий в применении селективных и неселективных α-адреноблокаторов.

Блокаторы кальциевых каналов чаще всего применяются в качестве дополнительного препарата для дальнейшего улучшения контроля АД у пациентов, которым уже были назначены α-адреноблокаторы (табл. 4). Некоторые специалисты предполагают их использовать как препарат первой линии. β-адреноблокаторы назначаются предоперационно при тахикардии и только после предварительного применения α-адрено- блокаторов. Применение β-адреноблокаторов без предварительного использования α-адреноблокаторов может привести к стоянию неуправляемой гемодинамики. Не существует обоснованных доказательств предпочтительного применения селективных β-адреноблокаторов над неселективными. Не рекомендуется применение лабеталола в качестве первоначальной терапии вследствие более мощного β-эффекта (α : β в соотношении 1: 5).

α-Метил-паратирозин (метирозин) подавляет синтез катехоламинов и может быть применен в комбинации с α-адреноблокаторами на небольшой период времени перед операцией [6].

Некоторые специалисты считают, что пациентам с нормальным АД могут не назначаться α1-адреноблокаторы [29]. Тем не менее таким пациентам настоятельно рекомендуется назначение α-адреноблокаторов для предотвращения непредсказуемого подъема АД в ходе операции.

Предоперационная подготовка α-адрено блокаторами и, по показаниям,β-адреноблокаторами проводится до достижения критериев ее эффективности, которые включают: нормализацию уровня АД, достижение целевой ЧСС, ликвидацию индуцированного избытком катехоламинов гиповолемического синдрома. (1/++--) Рандомизированных контролируемых исследований, доказывающих необходимость определенного периода предоперационного лечения, в настоящее время нет. Однако, по данным ретроспективных исследований, α-адреноблокаторы должны быть назначены минимум за 7 дней до операции. Также некоторыми специалистами отмечена эффективность внутривенного введения в течение 5 ч феноксибензамина на протяжении 3 дней перед операцией [30]. Отсутствуют доказательства необходимости назначения диеты с высоким содержанием натрия и приема повышенного количества жидкости. Однако, согласно ретроспективным данным, включение в рацион диеты с высоким содержанием натрия через несколько дней после начала приема α-адреноблокаторов предотвращает снижение объема циркулирующей крови, развитие ортостатической гипотензии перед операцией и снижает риск значительной АГ после удаления опухоли. Внутривенное введение физиологического раствора (1–2 литра) также эффективно, особенно вечером накануне операции. Доказано, что применение только α-адреноблокаторов предотвращает потерю объема крови у 60% пациентов. Необходимо с осторожностью назначать водную нагрузку пациентам с сердечной и почечной недостаточностью. Контроль за гиповолемическим синдромом осуществляют посредством измерения центрального венозного давления, ультразвуковой оценки размера нижней полой вены и величиной ее уменьшения на вдохе, а также по клиническим признакам (ортостатическая проба). Согласно ретроспективным исследованиям, оптимальный уровень АД должен составлять менее 130/80 мм рт. ст. в положении сидя и более чем 90 мм рт. ст. для систолического АД в положении стоя, при частоте пульса 60–70 ударов в минуту сидя для взрослых пациентов. Определение целевых гемодинамических значений необходимо проводить в соответствии с возрастом и наличием сердечно-сосудистых заболеваний у пациента [6].

Особое внимание в послеоперационном периоде необходимо уделять контролю гликемии и оценке развития надпочечниковой недостаточности у пациентов, которым проведены:

1) двусторонняя адреналэктомия;

2) двусторонняя резекция надпочечников;

3) односторонняя резекция единственного оставшегося надпочечника;

4) при большом объеме кровопотери.

Пациентам с надпочечниковой феохромоцитомой необходимо проводить лапароскопическую адреналэктомию. Для больших (более 8 см) и инвазивных опухолей предпочтителен открытый доступ во избежание повреждения капсулы опухоли и ее диссеминирования. Эндоскопическое удаление вненадпочечниковых ФХЦ/ПГ рекомендуется только в специализированных ведущих хирургических центрах, исключительно для неинвазивных параганглиом малого размера. (2/+---)

Проспективные рандомизированные исследования относительно сравнения лапароскопической и открытой адреналэктомии при лечении феохромоцитомы не проводились. Однако большое количество крупных учреждений продемонстрировали, что лапароскопическая адреналэктомия ассоциируется со снижением числа послеоперационных осложнений и порога болевого синдрома, меньшей кровопотерей и сокращением количества койко-дней [31]. Данных относительно каких-либо различий в частоте рецидива после открытой и лапароскопической адреналэктомии в настоящее время нет. Смертность составляет приблизительно 1%, частота необходимости инверсии, расширения объема операции и обширных гемотрансфузий – около 5%.

Наиболее распространенные лапароскопические доступы – боковой трансабдоминальный (Gagner) и задний ретроперитонеальный (Walz). Первый доступ позволяет адекватно оценить состояние брюшной полости и имеет больше возможностей для иссечения опухолей больших размеров. Задний ретроперитонеальный доступ предпочтителен для пациентов, которые оперируются повторно на органах брюшной полости, или для проведения двусторонней адреналэктомии при небольших опухолях. Параганглиомы чаще бывают злокачественными и локализуются в труднодоступных местах для лапароскопического доступа. Таким образом, при параганглиоме эндоскопическая операция требует б}ольшего опыта хирурга, в большинстве случаев предпочтительна открытая операция [32].

При разрыве капсулы опухоли диссеминированные участки образования могут имплантироваться в брюшной полости и стать причиной рецидива. В связи с этим для проведения эндоскопического доступа должны существовать разумные ограничения по размеру опухоли с учетом сохранения ее целостности при эвакуации из брюшной полости.

В рекомендациях ENDO-2014 по ФХЦ/ПГ [6] предложено 6 см считать “порогом” для эндоскопических вмешательств. В этом случае около 50% пациентов должны оперироваться открытым способом, тем не менее известно, что в настоящий момент около 90% вмешательств в специализированных клиниках выполняются эндоскопически. 8 см – размер опухоли, при котором отказ от эндоскопического вмешательства в большей степени соответствует принятой на современном этапе хирургической тактике. Более целесообразно в каждом конкретном случае оценивать перспективу эндоскопического доступа исходя из тщательного анализа топических данных и критичной самооценки хирургического опыта в отношении ФХЦ/ПГ.

С целью предотвращения хронической надпочечниковой недостаточности при наследственной двусторонней ФХЦ/ПГ возможно проведение с одной из сторон частичной адреналэктомии (предпочтительнее слева). Пациенту должны быть разъяснены негативные аспекты этой тактики (высокая вероятность местного рецидива и повторной операции в условиях рубцового процесса) (2/+---).

Резекция надпочечника с сохранением части коры в сравнении с адреналэктомией связана с определенным риском кровотечения. Использование гармонического скальпеля снижает риск кровотечения из рассеченного надпочечника. Успешная частичная адреналэктомия у пациентов с предшествующей контралатеральной адреналэктомией в 90% случаев не влечет за собой развитие послеоперационной надпочечниковой недостаточности и назначения пожизненной заместительной терапии. Однако частичная адреналэктомия увеличивает риск рецидива опухоли из остаточной ткани мозгового слоя надпочечника. У пациентов с VHL в 10–15% случаев за 10 лет фиксируется рецидив опухоли. Совокупность частоты рецидива для пациентов с МЭН 2-го типа после резекции за 5 и 10 лет составила 38,5% [33]. Риск хирургических осложнений при резекции рецидивирующей опухоли в ранее оперированной области выше, чем при первичных операциях.

Развитие надпочечниковой недостаточности встречается реже при резекции небольших опухолей, расположенных ближе к периферии надпочечника и относительно далеко от надпочечниковой вены. В большинстве случаев при неповрежденной центральной вене 1/3 одного надпочечника достаточно, чтобы сохранить функцию коры.

Для постановки диагноза злокачественной ФХЦ/ПГ необходимо наличие метастатического поражения паренхиматозных органов или костей (1/++--).

Вопрос о том, какие феохромоцитомы считать злокачественными, а какие – доброкачественными, является причиной неутихающей дискуссии. Почвой для такой дискуссии является то, что при феохромоцитоме выявляется несоответствие доброкачественного с морфологической точки зрения характера первичной опухоли и последующего метастатического поражения. При выявленном метастатическом поражении доброкачественный характер первичной опухоли констатируется примерно в половине наблюдений.

С другой стороны, при использовании критериев ядерного и клеточного полиморфизма, атипии, наличия сосудистой и капсулярной инвазии частота злокачественного поражения составляет 35–65%, однако клинически агрессивное течение практически не встречается. Капсулярная и сосудистая инвазия, клеточная атипия, сходство с детской нейробластомой – ни один из перечисленных гистологических признаков, рассмотренный отдельно, не способен определить метастатический потенциал опухоли. Если использовать иные (клинические) критерии злокачественности – инфильтративное распространение опухолевой ткани на окружающие органы и ткани, верифицированные метастазы, то частота злокачественного процесса составляет 3–10%. В настоящее время метастазами феохромоцитомы считают поражение костей и паренхиматозных органов. Отдельно рассматривается возможное злокачественное течение заболевания при мутации SDHB и преимущественном допаминовом типе секреции. Иные варианты распространения опухолевых масс в пределах брюшной и грудной полости необходимо интерпретировать как первично-множественное поражение в рамках генетически детерминированных феохромоцитом.

При злокачественной ФХЦ/ПГ симптомы гормональной гиперпродукции должны быть купированы блокаторами адренергических рецепторов или ингибиторами тирозинкиназы (α-метилпаратирозином). (1/+++-)

Симптомы катехоламиновой секреции могут быть купированы адренергическими блокаторами или α-метилпаратирозином. Очевидно, что эти средства не оказывают влияния на рост опухоли и метастазирование. Алгоритм ведения пациентов в целом не отличается от алгоритма предоперационной подготовки больных, однако предпочтение отдается титрованным по клиническому эффекту минимальным дозам блокаторов адренергических рецепторов. При применении α-метилпаратирозина происходит снижение общего количества катехоламинов за счет блокады их синтеза и осложняется у части пациентов депрессивным состоянием. Несмотря на высокую эффективность, индивидуальное негативное психотропное влияние препарата ограничивает его применение.

Для воздействия на опухолевый рост при злокачественной ФХЦ/ПГ необходимо рассмотреть возможность хирургического лечения, радиотаргетной терапии, при костных метастазах – дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). (2/++--)

В течение 5 лет после операции по поводу феохромоцитомы выживают обычно более 95% больных, а частота рецидивов не достигает 10%.

Стандартная химиотерапия дает неутешительные результаты. Большинство режимов использует препараты для лечения нейробластомы.

ДЛТ опухолей из хромаффинных клеток до последнего времени считалась неэффективной, исключение составляют костные метастазы.

Все более многочисленными становятся сообщения об успешном лечении метастазов феохромоцитомы с помощью ¹³¹I-МЙБГ. Количество наблюдений с регрессированием размеров опухоли и увеличением продолжительности жизни достигает 2/3 пролеченных больных.

Экспрессия соматостатиновых рецепторов в хромаффинных опухолях – уникальная возможность целевого назначения радио-нуклидов, связанных с аналогами соматостатина. При ФХЦ/ПГ экспрессия соматостатиновых рецепторов отмечена в 80% наблюдений. Многообещающими являются сообщения о возможности применения при распространенных злокачественных формах феохромоцитомы радиотаргетной терапии с радиоизотопами ¹⁷⁷Lu-DOTA-octreotate и ⁹⁰Y-DOTA-octreotate (полный и частичный ответ достигается до 35% наблюдений, стабилизация опухолевого роста – до 75%).

Таким образом, злокачественные феохромоцитомы трудно поддаются терапии, однако на этом пути достигнуты определенные результаты. Возможно, что уникальные генетические характеристики феохромоцитомы будут в конечном счете использоваться в лечении агрессивных форм этой болезни.

Пациентам с наследственной ФХЦ/ ПГ необходим персонализированный подход к обследованию и лечению в соответствии с фенотип-генотипическими особенностями заболевания (2/+---).

Известно, что характеристика (клинические признаки, тип секреции, локализация опухоли и др.) наследственной ФХЦ/ПГ зависит от типа мутации. Мутации генов RET и NF1 почти всегда ассоциируются с опухолями надпочечников, которые продуцируют преимущественно адреналин (и соответственно метанефрин). При опухолях вследствие мутации генов VHL и SDHx отмечается преимущественная секреция норадреналина и его метилированного производного – норметанефрина. У пациентов с мутацией гена SDHВ в 70% случаев отмечается выраженная секреция метокситирамина – метаболита дофамина. VHL-опухоли локализуются преимущественно в надпочечниках, но в 6–15% случаев возможна сочетанная с надпочечниковой вненадпочечниковая локализация. При мутации гена SDHx характерна главным образом вненадпочечниковая локализация, а также параганглиомы головы и шеи, в зависимости от мутации конкретной субъединицы SDH, чаще А и С. Пациенты с мутацией гена SDHB имеют большие вненадпочечниковые опухоли с высоким риском малигнизации. У пациентов с мутацией в гене RET и NF1 или у пациентов с преимущественной секрецией метанефринов поиск феохромоцитомы должен начинаться с надпочечников. Описание вненадпочечниковой локализации или метастатического процесса при мутации RET – казуистика, как правило связанная с диагностическими ошибками вследствие рецидива после первичной операции с произвольно или непроизвольно сохраненной резидуальной тканью надпочечника. У пациентов с мутациями генов SDHx необходимо в первую очередь исключать вненадпочечниковую локализацию опухоли.

Таким образом, генетический скрининг, выбор метода функциональной визуализации и прочее должны проводиться персонализированно, с учетом мутации и связанной с ней характеристики ФХЦ/ПГ [15] (схема 2).

Визуализирующий метод выявления ФХЦ/ПГ специфичен для каждого генотипа. ПЭТ с применением ¹⁸F-ФДОФА чувстви-

тельнее, чем КТ, MРТ или любой другой метод функциональной диагностики, для обнаружения параганглиом головы и шеи. ПЭТ с ¹⁸F- ФДГ – самый чувствительный метод в определении локализации любой ФХЦ/ПГ, кроме параганглиомы головы и шеи. Сцинтиграфия с ¹¹¹In-пентетриотидом (октреоскан) является хорошим визуализирующим методом для обнаружения ФХЦ/ПГ, ассоциированной с мутацией SDHx [15].

Всем пациентам с известной мутацией, ассоциированной с ФХЦ/ПГ, нужно проводить ежегодный лабораторный скрининг. Необходимо учитывать вероятность фенотипического проявления мутации и ее клинической агрессивности. Например, вследствие низкой пенетрантности ФХЦ/ПГ при NF1 скрининг должен проводиться только при наличии клинических признаков заболевания.

С другой стороны, высокая смертность у пациентов с мутацией SDHB, связанная с высоким злокачественным потенциалом, поздней клинической манифестацией, обусловленной поздней гиперсекрецией катехоламинов, требует более тщательного обследования – периодического проведения МРТ (чтобы избежать лишней лучевой нагрузки, КТ и функциональные методы топической диагностики должны применяться по строгим показаниям).

Пациенты с ФХЦ/ПГ должны быть обследованы и пролечены в специализированных центрах экспертного уровня. (2/++--)

Согласно данным проведенных исследований, определено, что специализированные медучреждения отличаются более низкой послеоперационной смертностью, меньшим количеством койко-дней, финансовых затрат при лечении пациентов с ФХЦ/ПГ и периоперационных осложнений, чем неспециализированные медицинские центры [6].

Клинические проявления ФХЦ/ПГ очень разнообразны и могут являться частью синдромов с полиорганным поражением.

Поэтому большинство врачей различных специальностей (кардиологи, анестезиологи, врачи отделения реанимации, акушеры- гинекологи и прочие) не имеют достаточного опыта работы с такими пациентами.

Показано ежегодное лабораторное обследование для исключения рецидива и метастазирования ФХЦ/ПГ, курация сопутствующих заболеваний в рамках выявленных наследственных синдромов. (2/++--)

Для констатации успешного удаления опухоли лабораторное обследование должно быть выполнено после восстановительного периода (через 2–4 нед после операции) [34]. Учитывая отсутствие надежных морфологических и иммуногистохимических признаков злокачественной феохромоцитомы до этапа метастазирования, за исключением ФХЦ/ПГ при мутации SDHB, целесообразно ежегодное лабораторное обследование всех пациентов.