Назначение и выбор доз антибактериальных препаратов у лиц с выраженной коморбидностью

Почечная недостаточность — синдром нарушения всех функций почек, приводящий к расстройству водного, электролитного, азотистого и других видов обмена. Различают острую и хроническую почечную недостаточность. Диагностика и классификация ХПН в настоящий момент основывается предложенной в 2002 году Национальным Почечным Фондом (K/DOQI) концепции хронической болезни почек (наднозологическое понятие, объединяющее всех пациентов с сохраняющимися в течение 3 и более месяцев признаками повреждения почек и/или снижением их функции), позволившей разделить всех больных с ХПН, в зависимости от расчетного показателя скорости клубочковой фильтрации СКФ и уровня альбуминурии на 5 стадий, которые делятся на оптимальную (незначительно повышенную), высокую и очень высокую в зависимости от степени выраженности альбуминурии.

Печёночная недостаточность — комплекс симптомов, характеризующийся нарушением одной или нескольких функций печени, появляющийся вследствие повреждения её паренхимы.

Классификация

Патофизиологические изменения у пациентов с циррозом печени и их влияние на фармакокинетику ЛС представлены в табл.3

Последствия изменений фармакокинетики особенно опасны при применении ЛС с узким терапевтическим индексом, для таких препаратов регуляторными органами рекомендуется проведение предрегистрационных

фармакокинетических исследований с последующим внесением соответствующей информации в инструкции по медицинскому применению.

Согласно современным рекомендациям с целью диагностики и классификации ХБП необходимо определение СКФ, которая может быть измерена клиренсовыми методами либо рассчитана при помощи специальных формул по концентрации в сыворотке крови креатинина или других веществ, которые выводятся из организма путем клубочковой фильтрации. Расчетный метод определения СКФ является предпочтительным для широкой практики как более простой и доступный.

Из формул, используемых для расчета СКФ (Кокрофта-Голта, MDRD, CKD- EPI, CKD-EPI~креатинин-цистатин C.~) у взрослых, на сегодняшний день наиболее популярной является формула CKD-EPI, в которой учитываются раса, пол, возраст, креатинин сыворотки. Расчет СКФ по этой формуле по сравнению с другими формулами (Кокрофта-Голта, MDRD) дает результаты, наиболее точно сопоставимые с данными, полученными при оценке клиренса 99mTcDTPA, в том числе и при сохранной функции почек. Нужный вариант формулы выбирается в зависимости от расы, пола и уровня креатинина сыворотки пациента, что позволяет преодолеть влияние различий в мышечной массе лиц разного возраста и пола и ошибку, связанную с активацией канальцевой секреции креатинина на поздних стадиях ХБП.

Методика Кокрофта-Голта

MDRD

СКФ (mL/min/1.73 m²) = 175 × (Креатини сыворотки)-1.154 × (Возраст)- 0.203 × (0.742 для женщин) × (1.212 для афроамериканцев)

CKD-EPI

Однако, использование одной только это методики, зачастую бывает недостаточно для адекватного подбора дозы АБП. Модель расчета дозы с оценкой СКФ на основании CKD-EPI~креатинин-цистатин C~ может дать 2,5-кратное увеличение точности расчета дозы, что было показано на примере ванкомицина. Однако, авторами данной методики отмечается, что хотя это исследование является многообещающим, необходимо проведение валидации данной методики для различных категорий пациентов и АБП.

Оценка СКФ клиренсовым методом с использованием 24-часовой пробы Реберга-Тареева характеризуется высокой точностью при условии правильного проведения и точного измерения объема мочи, который должен быть не менее 1000 мл. Она может использоваться при специализированном стационарном обследовании. Существуют ситуации, когда использование формул некорректно и клиренсовый метод остается единственно возможным для оценки СКФ: беременность, нестандартные размеры тела, тяжелая белково-энергетическая недостаточность, заболевания скелетных мышц, параплегия и тетраплегия, вегетарианская диета, быстро меняющаяся функция почек. При необходимости назначения нефротоксичных препаратов больным с нарушенной функцией почек, когда требуется особо точная оценка функционального состояния почек для определения безопасной дозы препаратов и при решении вопроса о начале заместительной почечной терапии также следует использовать клиренсовые методы определения СКФ.

Наиболее точным методом оценки СКФ остается метод измерения клиренса экзогенных гломерулотропных веществ, например радиофармацевтических препаратов [51Cr]-EDTA (этилендиамин тетрауксусная кислота) [99mTc]-DTPA (диэтилентриамин пентауксусная кислота), [125I]-иоталамат. Радиоизотопное исследование СКФ позволяет раздельно оценить функцию каждой почки, что имеет большое значение при односторонних поражениях.

В качестве альтернативного маркера для оценки функционального состояния почек и сердечно-сосудистого риска в последние годы рассматривается цистатин С, уровень которого, в отличие от креатинина, не зависит от мышечной массы, что позволяет более точно определять СКФ у людей с нестандартным телосложением, дефицитом или избыточным развитием мышечной массы, детей, пожилых, больных СД, ожирением, беременных. Уровень цистатина С в сыворотке крови более динамично меняется по сравнению с креатинином при остром нарушении функции почек, что дает ему большие преимущества в ранней диагностике ОПП. Однако высокая стоимость данного исследования в настоящее время ограничивает его широкое применение. Разработаны формулы для расчета СКФ на основании цистатина С.

Изменения метаболизма и клиренса ЛС происходят пропорционально выраженности нарушений функции печени, поэтому важнейшим фактором, влияющим на выбор режима дозирования, является степень ее тяжести.

Для этого рекомендуется использовать шкалу Чайлд-Пью (табл.5 ).

Примечание. Классы по Чайлд-Пью: А 5-6 баллов; В 7-9 баллов; С - более 9 баллов.

Однако, несмотря на данные рекомендации, число ЛС, в инструкцию по применению которых внесены данные о коррекции дозы в зависимости от степени нарушений функции печени в соответствии с классификацией Чайлд- Пью остается крайне ограниченным.

Кроме того, шкала Чайлд-Пью имеет ряд ограничений и не всегда позволяет количественно охарактеризовать способность печени метаболизировать различные ЛС. В частности, ее ограничения связаны с необходимостью учета субъективных показателей, таких как асцит и энцефалопатия, которые могут по-разному оцениваться разными врачами и изменяться под влиянием медицинских вмешательств и ЛС, например, диуретиков или лактулозы. Поскольку число баллов по этой шкале в значительной степени определяется уровнем белков, большинство пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии попадают в категорию B, что приводит к необоснованному снижению доз ЛС. Кроме того, в данной шкале отсутствуют четкие точки разделения таких показателей как уровни билирубина, альбумина и протромбинового времени. Еще одним существенным недостатком шкалы Чайлд-Пью является тот факт, что она не учитывает этиологию цирроза, в том числе возможное сосуществование нескольких причин, и персистирование повреждающего процесса (например, злоупотребление алкоголем, продолжающуюся репликацию вирусов гепатита В и С или воспалительную активность аутоиммунного гепатита). И, наконец, данная шкала не включает оценку функции почек, которая является прогностическим фактором при циррозе печени.

В связи с недостатками шкалы Чайлд-Пью многие авторы предлагают в качестве основного параметра для коррекции дозы ЛС при хроническом заболевании печени использовать индекс печеночной экстракции.

Большинство антимикробных препаратов частично или полностью выделяется через почки. Поэтому у пациентов с нарушенной функцией почек режимы их дозирования необходимо корректировать. В противном случае увеличивается Т_1/2 препаратов, причем иногда значительно, что ведет к их кумуляции в организме и повышению риска развития токсических эффектов.

Исключение составляют препараты, для которых характерен преимущественно внепочечный путь выведения из организма. Они не кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью и, следовательно, могут назначаться им в обычных дозах (табл).

Антимикробные препараты, применяемые при почечной недостаточности в обычных дозах:

Азитромицин
Бензатин бензилпенициллин
Бензилпенициллин прокаин
Джозамицин Доксициклин
Клиндамицин
Линезолид
Метронидазол
Мидекамицин
Мидекамицина ацетат
Оксациллин
Орнидазол
Пефлоксацин
Рифампицин
Рокситромицин Спектиномицин
Спирамицин
Тинидазол
Феноксиметилпенициллин
Фузидиевая кислота
Фуразолидон
Хлорамфеникол
Цефаклор
Цефоперазон
Цефтриаксон
Эритромицин

Антибактериальные препараты, применение которых противопоказано при почечной недостаточности (нитрофурантоин, производные 8- оксихинолин, сульфаниламиды и ко-тримоксазол, тетрациклин, нефторированные хинолоны) и экскретируются с мочой в активной форме и характеризуются особо выраженной кумуляцией при нарушении функции почек.

При назначении гликопептидных и аминогликозидных антибиотиков, обладающих потенциальным ототоксическим и нефротоксическим действием, желательно проводить мониторинг концентрации этих препаратов в крови. Поэтому на изменение режима дозирования аминогликозидов у пациентов с почечной недостаточностью необходимо обратить особое внимание. Cнижение клиренса креатинина более чем на 25% от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50% является показанием для отмены аминогликозидов.

При почечной недостаточности первая разовая доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1,5-2 мг/кг, амикацина 7,5 мг/кг. Последующие разовые дозы определяются по формуле:

где КК - клиренс креатинина в мл/мин/1,73 м².

Рекомендации по коррекции дозы антибактериальных препаратов у пациентов с хронической болезнью почек приведены в таблице 6.

* - не использовать лекарственные формы с замедленным высвобождением
НД - нет данных
Незнач. незначительно
Вар. - вариабельно

Общие рекомендации по дозированию ЛС у пациентов с нарушениями функции печени, основанные на классификациях Huet et al. [29] и Krähenbühl et al. [30], представлены в табл.8.

НД – начальная доза, ПД – поддерживающая доза, EH индекс печеночной экстракции, F – биодоступность, BP – фракция, связывающаяся с белками, ОД –обычная доза у пациентов без заболевания печени, CP - индекс Чайлд-Пью

Согласно этим рекомендациям, наиболее значимые изменения режима дозирования (снижение как начальной, так и поддерживающих доз) требуются для ЛС 1 категории с высоким индексом печеночной экстракции и низкой биодоступностью. Максимальная коррекция дозы необходима для ЛС с высоким индексом печеночной экстракции у пациентов с уровенем альбумина < 30 г/дл и МНО > 1.2 [15].

Клиренс ЛС с высоким индексом печеночной экстракции (>70%) пропорционален печеночному кровотоку, в то время как клиренс ЛС с низким индексом печеночной экстракции (<30%) ограничен емкостью ферментных систем печени [32]. Изменения последних у больных циррозом в целом изучены недостаточно, хотя нарушения активности ряда ферментов 1 и 2 фаз метаболизма, наблюдались у пациентов с различными заболеваниями печени (табл.9).

При заболеваниях печени также описано изменение экспрессии транспортёров, переносящих ЛС через мембраны клеток [33]. Информация об изменениях активности Р-гликопротеина при циррозе печени практически отсутствует, хотя теоретически можно предположить изменение его активности в сочетании с изменением активности CYP3A4 [34]. Однако для значимого снижения метаболизма ЛС, требующего коррекции их дозы, необходимо выраженное снижение емкости ферментных систем – более чем на 90% [16, 17, 32].

Биодоступность ЛС с высоким индексом экстрации (например, азитромицина) в результате снижения печеночного кровотока и наличия портосистемных шунтов у больных циррозом может увеличиться, приводя к повышению их концентраций в сыворотке крови и необходимости снижения доз [16]. Биодоступность ЛС с низким (<30%) индексом экстрации у пациентов с циррозом печени, как правило, не изменяется, однако при наличии гипоальбуминемии может снижаться клиренс ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы, что также может потребовать снижения дозы [16]. Увеличение объема распределения вследствие гипоальбуминемии имеет особое значение для ЛС, находящихся исключительно в экстрацеллюлярном пространстве, в том числе ряда АБП (см. ниже).

При рассмотрении вопроса о назначении любого ЛС больному с циррозом печени рекомендуется оценить: 1) роль, которую печень играет в его метаболизме и выведении из организма; 2) индекс печеночной экстракции; 2) тяжесть нарушения функции печени на основании индекса Чайлд-Пью, уровня печеночных ферментов и, возможно УЗИ печени с допплерографией портальных вен; 3) риск лекарственных взаимодействий рассматриваемого ЛС с другими ЛС, которые уже получает пациент [15,35].

Наиболее безопасными с точки зрения изменения фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени без сопутствующей почечной недостаточности являются ЛС, выделяющиеся более чем на 90% в неизмененном виде с мочой. Эти препараты не подвергаются выраженной кумуляции и не ассоциируются с повышенной токсичностью у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. ЛС с широким терапевтическим индексом, активно метаболизирующиеся печенью, следует применять у этих больных с осторожностью, может потребоваться снижение их дозы или увеличение интервала дозирования. Применения ЛС с узким терапевтическим индексом, подвергающихся интенсивному метаболизму в печени (более 20% от общей элиминации) у больных циррозом печени следует, по возможности, избегать. В случае необходимости их применения стартовую дозу рекомендуют снижать на 50% с последующей медленной титрацией доз под тщательным контролем («start low and go slow») [35], однако такая тактика не подходит для лечения инфекций.

В целом при дозировании ЛС пациентам с нарушением функции печени рекомендуется использовать индивидуализированный подход. Помимо вышеперечисленных факторов, следует учитывать синтетическую функцию печени, нутриционный статус больного, функцию почек, наличие или отсутствие портальной гипертензии и потенциальную приверженность пациентов лечению [19]. В период фармакотерапии у больных с заболеваниями печени следует тщательно мониторировать НР на ЛС, включая последствия лекарственных взаимодействий [35].

Эффективность антимикробных препаратов в отличие от других фармакологических классов в значительной степени зависит от соответствия фармакокинетических параметров фармакодинамическим мишеням, например, отношения максимальной концентрации к минимальной подавляющей (Cmax/MIC), площади под кривой «концентрация-время» к минимальной подавляющей концентрации (AUC/MIC), времени, в течение которого концентрации антибиотика превышают его МПК (T>MIC), концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) и полумаксимальной эффективной концентрация (EC50) [33].

В зависимости от особенностей фармакодинамики/фармакокинетики выделяют две основные группы АБП с концентрационнозависимой активностью и с времязависимой активностью. Для концентрационно- зависимых АБП (аминогликозиды, фторхинолоны, азитромицин, метронидазол) степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в сыворотке крови, поэтому целью режима их дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата [36]. Для времязависимых АБП (бета-лактамы, макролиды, линкозамиды, гликопептиды), напротив, необходимо длительное (в течение 40-70% временного интервала между дозами) поддержание относительно невысоких концентраций (в 3-4 раза превышающих МПК).

Эффективность концентрационнозависимых АБП, особенно гидрофильных (аминогликозиды), может снижаться при повышении объема распределения вследствие гипоальбуминемии и асцита. Беспокойство с этой точки также вызывают АБП, определяемые только в экстрацеллюлярном пространстве (например, бета-лактамы, гликои липопротеиды). С целю обеспечения адекватных концентраций в крови критически больным пациентам с гипоальбуминемией и асцитом рекомендуется введение более высоких начальных доз препаратов этих групп, например, эртапенема и даптомицина, в первые 24-48 ч с последующей коррекцией поддерживающих доз на основании изменений клиренса и скорости клубочковой фильтрации. Применения аминогликозидов у пациентов с циррозом печени рекомендуют, по возможности, избегать, так как возможно повышение риска развития их нефротоксических реакций.

Снижение печеночного клиренса у больных с нарушением функции печени может вызывать необходимость снижения поддерживающей дозы концентрационнозависимых АБП.

Изменения объема распределения и клиренса также могут привести к снижению эффективности времязависимых АБП и потребовать коррекции их доз, однако, помимо особенностей фармакокинетики/фармакодинамики АБП, на выбор режима дозирования не меньшее влияние оказывают другие факторы, в том числе тяжесть инфекции и тяжесть цирроза печени, продолжительность применения АБП, профиль их безопасности, риск развития токсических реакций и серьезных последствий лекарственных взаимодействий.

У пациентов с нарушением функции печени предпочтение следует, по возможности, отдавать ЛС, выделяющимся почками. Однако придерживаться этой рекомендации бывает довольно сложно, так как большинство АБП имеют смешанный почечно-гепатобилиарный или печеночный путь выведения. При этом пациентам с компенсированным циррозом печени и легкими БИ, которым требуется курс антибиотикотерапии продолжительностью не более 7 дней, коррекция дозы АБП, в том числе преимущественно выделяющихся печенью, как правило, не требуется, а у больных с тяжелым циррозом и тяжелыми инфекциями высока вероятность наличия гепаторенального синдрома, при котором необходимо снижать дозу АБП, выделяющихся как печенью, так и почками.

У больных без нарушения функции почек коррекция дозы обычно требуется в случае декомпенсированного цирроза, прежде всего, при применении АБП, подвергающихся I фазе метаболизма, с высокой степенью (>90%) связывания с белками плазмы или ассоциирующихся с высокой частотой гепатотоксичности и других концентрационнозависимых типов токсичности.

Рекомендации по назначению АБП больным циррозом печени, основанные на категоризации ЛС в зависимости от индекса печеночной экстракции (EH), биодоступности и связи с белками плазмы, приведены в табл. 10.

* - См. табл. 8

E_H – индекс печеночной экстракции,
Q₀ - часть препарата, выделяющаяся экстраренальным путем ,
PB –связывание с белками плазмы

В случае, если информация об индексе печеночной экстракции отсутствует, его можно вычислить по формуле Westphal et al:

E_H = (Q₀ x CLsyst)/QH,

где Q₀ – часть препарата, выделяющаяся экстраренальным путем
CLsyst – системный (общий) клиренс
QH – печеночный кровоток, принятый за 1.5 л/мин [41].

Пациентам с циррозом печени, по возможности, не следует назначать потенциально гепатотоксичные АБП, к которым, прежде всего, относятся изониазид, амоксициллина клавуланат, ко-тримоксазол, телитромицин и не зарегистрированный в РФ флуклоксациллин. [42]. У больных с печеночной недостаточностью и в терминальной стадии заболевания печени рекомендуется избегать назначения некоторых цефалоспоринов (цефоперазон, цефтазидим, цефтриаксон), макролидов (эритромицин, азитромицин, рокситромицин), хинолонов/фторхинолонов (налидиксовая кислота, гатифлоксацин, пефлоксацин), а также пиперациллина, тетрациклина, метронидазола, хлорамфеникола и хронического применения нитрофурантоина [19]. Потенциально гепатотоксичные препараты могут быть назначены этим пациентам только в случае отсутствия более безопасных альтернатив [19].

У пациентов с циррозом печени также повышается риск развития нефротоксических НР аминогликозидов и ванкомицина, миелосупрессии при применении хлорамфеникола и лейкопении при применении бета-лактамов [19]. К факторам риска развития нефротоксических реакций ванкомицина, наряду с высокой дозой и высокими концентрациями в крови, относятся одновременное применение других нефротоксичных препаратов, почечная недостаточность и сепсис, сопровождающийся недостаточностью других органов, что часто встречается у больных с декомпенсированным циррозом [37, 38].

БИ способствуют нарушению функции сердечно-сосудистой системы у больных циррозом печени [2]. На этом фоне может повышаться риск кардиотоксичности (развития угрожающей жизни желудочковой аритмии по типу пируэта) АБП из группы фторхинолонов и макролидов [43]. Риск развития этого осложнения наиболее высок у пациентов, перенесших трансюгулярное внутрипечёночное портосистемное шунтирование, являющееся фактором риска удлинения интервала QT на ЭКГ [43-45].

С целью снижения риска неблагоприятных последствий лекарственных взаимодействий пациентам с циррозом печени рекомендуется с большой осторожностью назначать АБП, являющиеся субстратами, ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома P450.